202222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiofén-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 202 222 B 4 Akiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy i) egy (III) általános képletű vegyületet- a képletben R1 a fenti jeletnésű - savakceptor (például lítium-izopropil-amid) jelenlétében (IV) általános képletű vegyülettel reagál tatunk, ii) a kapott, (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R1, az A gyűrű és p a fenti jelentésű - valamilyen oldószerben savval (például sósavval) kezeljük és iii) szükség esetén a kapott (IIA) általános képletű vegyületet - a képletben R1, az A gyűrű és p a fenti jelentésű - tovább alkilezzük, így (ÜB) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben R41 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R', az Agyűrű és p a fenti jelentésű. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 4 metilcsoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy az (V) általános képletű vegyületet valamilyen oldószerben redukálószerrel (például lítium-alumínium-hidriddel) kezeljük. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. 1. példa (1) 2 g diizopropil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -60 "C-ra lehűtjük, és az oldathoz cseppenként hozzáadunk 10 ml 1,6 mólos, hexánnal készített n-butil-lítium-oldatoL Az elegyet 30 percen át keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, így lítium-diizopropil-amid-oldatot kapunk. Ehhez -60 ’C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 2 g l-(2-ticnil)-propil-izocianid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 30 percen keresztül. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 3,8g3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propil-klorid 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és az elegyet egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyel ecctsavval semlegesítjük, majd elil-acetátot és vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vizes, telített nálrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk (oldószer = = n-hexán: etil-acetát = 4:1), így 3,4 g l-etil-4-(3,4,5- -trimetoxi-fenil)-1 -(2-tienil)-butil-izocianidot kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. Kitermelés: 7,5%. IRSS =v: 2140,1590 cm-1. (2) 0,6 g h'tium-alumínium-hidrid 5 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 2,8 g l-etiM-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-l-(2-tienil)-butil-izocianid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és az elegyet hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez egymást követően 0,6 ml vizet, 0,6 ml vizes, 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 1,8 ml vizet adunk és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk (oldószer = kloroform : etanol=20 : 1), így 1,7 g l-etil-4-(3,4,5-trimeloxi-fenil)-l-(2-ücnil)-N-melil-buül-amint kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. Kitermelés: 60%. IR£E = v: 3320,1590 cm1. Tömegspektrum: 363 (M+) m/e. (3) 1,7 g l-etil-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-l-(2-tienil)-N-mctil-butil-amint feloldunk 15 ml acetonitrilben. Az oldathoz 1,5 ml 35%-os formaldehid-oldatot és 0,59 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk, és az elegy pH-értékét sósavas metanollal 6,5-re beállítjuk, majd 8 órán át szobahőmérsékleten kevetjük. A reakció befejeződése után az elegyet 10%-os sósavval megsavanyítjuk és 30 percen át keverjük. Ezután 20%-os vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és csökkentett nyomáson bctöményítjük. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, az extráktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk (oldószer = kloroform: etanol = 30: 1), így 1,4 g l-etil-4-(3,4,5-trimctoxi-fenil)-l-(2-ticnil)-N,N-<iimetil-butil-amint kapunk színtelen kristályok alakjában. Kitermelés: 79,3%. Olvadáspont: 62-63 *C (éterés n-hexán clegyéből történő átkristályosítás után). IRSS =v: 2900,1590 cm1. Tömegspektrum: 363 (M+ - C2H5) m/e. NMR-spektrum (CDC13) = 6: 8,82 (t, 3H), 1,25-2,23 (m, 6H), 2,06 (s, 6H), 2,52 (t, 2H), 3,82-3,85 (s,s, 9H), 6,40 (s, 2H), 6,6-7,3 (m, 3H). 2. példa (1) 6,0 g 3-fenil-propil-kloridot 5,4 g l-(2-tienil)-propil-izocianiddal rcagáltatunk az 1. példa (1) lépésében leírt módon, így 8,7 g l-etil-4-fenil-l-(2-tienil)-butil-izocianidot kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. Kitermelés: 90,6%. IRSS = v: 2130 cm1. Tömegspektrum: 269 (M+), 240 (M* - C2H3) m/e (2) 8,6 g l-etil-4-fenil-l-(2-üenil)-butil-izocianidot az 1. példa (2) lépésében leírt módon kezelünk, így 4,4 g l-etil-4-fenil-l-(2-ticnil)-N-metil-butil-amint kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. Kitermelés: 50,6%. IR ^ = v: 3320,1590 cm1. Tömegspektrum: 273 (M*) m/e. (3) 4,4 g l-etil-4-fenil-l-(2-tienil)-N-metil-butil-amint az 1. példa (3) lépésében leírt módon kezelünk, így 3,7 g l-etil-4-fenil-l-(2-tienil)-N,N-dimetil-butil-amint kapunk olajszerű anyag alakjában. Kitermelés: 80%. Tömegspektrum: 288 (M+ + 1) m/e. NMR-spektrum (CDC13) = 5: 0,80 (t, 3H), 1,4-2,0 (m, 6H), 2,09 (s,6H), 2,59 (t,2H), 6,6-7,2 (m, 8H). A maleátot színtelen kristályok alakjában kapjuk. Olvadáspont: 119-121 *C (etil-acetátból végzett átkristályosítás után). 3. példa (1) 2,5 g l-(2-tienil)-propil-izocianidot4,4 g 3,4,5- -trimctoxi-benzil-kloriddal reagállatunk az 1. példa (1) lépésében leírt módon. így 3,7 g l-(3,4,5-trimeloxi-benzil)-l-(2-lienil)-propil-izocianidoi kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. Kitermelés: 67,5%. IR^S =v: 2110 cm-1. Tömegspektrum: 349 (M+) m/e. (2) 3,7 g l-(3,4,5-trimctoxi-benzil)-l-(2-tienil)-propil-izocianidot feloldunk 40 ml metanolban és az oldathoz hozzáadunk 5 ml tömény sósavat. Az elegyet 2 órán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
