202222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiofén-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 202 222 B 6 át 50-60 *C hőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után az elegyet az oldószer eltávolítása céljából bepároljuk és a maradékot [azaz a nyers l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-1 -(2-tienil)-propil-amin-hidrokloridot] 30 ml metanol és 2,5 g 35%-os formaldehid-oldat elegyében feloldjuk. Az oldathoz 1,84 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után az elegyet az oldószer eltávolítása céljából bepároljuk és a maradékhoz 10%-os sósav-oldatot adunk. Az elegyet 15 percen át keveijük. A reakció befejeződése után az elegyet kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk és az oldószer eltávolítása céljából bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk (oldószer = n-hexán : etil-acetát = 2 : 1), így 1,8 g l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-l-(2-tienil)-N,N-dimetil-propil-amint kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. Kitermelés: 46,2%. IR££ =v: 1610,1590 cm1. Tömegspektrum = 349 (M+) m/e. NMR-spektrum (CDC13) = 8: 0,96 (t, 3H), 1,6-1,9 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,09 (s, 2H), 3,62, 3,73 (s,s, 9H), 6,08 (s, 2H), 6,7-7,2 (m, 3H). 4. példa (1) 4,84 g l-(2-tienil)-propil-izocianidot 6,87 g 3- -(3,4-dimetoxi-fenil)-propil-kloriddal reagáltatunk az 1. példa (1) lépésében leírt módon. így 7,2 g l-etil-4-(3,4- -dimetoxi-fenil)-1 -(2-tienil)-butil-izocianidot kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. Kitermelés: 68,3%. IR££ = v: 2120 cm1. Tömegspektrum = 329 (M+) m/e. (2) 7,1 g l-etil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-l-(2-tienil)-butil-izocianidot a 3. példa (2) lépésében leírt módon kezelünk, így 3,77 g l-etil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-l-(2- -tienil)-N,N-dimetil-butil-amint kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. Kitermelés: 50,4%. IR !ÜS = v: 1610,1590 cm1. Tömegspektrum = 318 (M+ - C2H5) m/e. NMR-spektrum (CDC13) = 8:0,98 (t, 3H), 1,5-2,45 (m, 6H), 2,63 (s, 6H), 2,5-2,8 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 6,65-7,6 (m, 6H). A vegy ület hidrokloridját színtelen tűk alakjában kapjuk. Olvadáspont: 142-143 ‘C (etil-acetátból végzett átkristályosítás után). 5. példa (1) 5,44 g l-(2-tienil)-propil-izocianidot6,81 g3-(4- -klór-fenil)-propil-kloriddal reagáltatunk az 1. példa (1) lépésében leírt módon, így 6,2 g l-etil-4-(4-klór-fenil)-l-(2-tienil)-butil-izocianidot kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. Kitermelés: 56,7%. IR SS =v: 2120 cm-1. Tömegspektrum = 303 (M+) m/e. 2 (2) 5,7 g l-etil-4-(4-klór-fenil)-l-(2-tienil)-butil-izocianidot a 3. példa (2) lépésében leírt módon kezelünk, így 5,0 g 1 -etil-4-(4-klór-feni 1)-1 -(2-tienil)-NJM-dimetil-butil-amint kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. Kitermelés: 83,9%. IRSS =v: 1600,1590 cm1. Tömegspektrum = 321 (M+) m/e. NMR-spektrum (CDC13) = 8: 0,80 (t, 3H), 1,4-2,1 (m, 6H), 2,12 (s, 6H), 2,5-2,75 (m, 2H), 6,7-7,35 (m,6H). A vegyület maleátját színtelen prizmák alakjában kapjuk. Olvadáspont: 118-120 "C (etil-acetátból való átkristályosítás után). 6. példa 4,96 g tiokrezol 80 ml toluollal készített oldatához 1,54 g 62,5%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk és az elegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az elegyhez 3,78 g l-etil-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1 -(2-ticnil)-N,N-dimetil-butil-amint, majd jeges hűtés közben cseppenként 7 g hexametil-foszforsav-triamidot adunk és 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után az elegyet 10%-os sósavval megsavanyítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 8-ra állítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk és az oldószer eltávolítása céljából bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk (oldószer = =n-hexán : etil-acetát= 1 : 1). így 1,94 g l-etil-4-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-1 -(2-ticnil)-N,N-dimetil-butil- am int kapunk színtelen kristályok alakjában. Kitermelés: 53,4%. IRSS* =v: 3350,1610 cm1. Tömegspektrum = 334 (M+) m/e. NMR-spektrum (CDC13) = 8: 0,84 (t, 3H), 1,4-2,2 (m, 6H), 2,13 (s, 6H), 2,57 (t, 2H), 3,87 (s, 6H), 5,1-5,6 (broad s, 1H), 6,4 (s, 2H), 6,75-7,30 (m, 3H). A kiindulási anyagként alkalmazott l-(2-tienil)-propil-izocianidot az alábbi módon állíthatjuk elő. (1) 100 g 2-propionil-tiofén, 161 g formamid és 98 g hangyasav elegyét 22 órán át keverjük 150-160 °C-on. Lehűlés után az elegyet 30 g kálium-karbonát 200 ml vízzel készített oldatába öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, megszárítjuk és az oldószer eltávolítása céljából bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, így 96,5 g2-(l-formil-amino-propil)-tiofént kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. Forráspont: 154-156 "C/530 Pa. IRJÜE =v: 3250,1660 cm1. (2) 96,5 g 2-(l-formil-amino-propil)-tiofén 500 ml metilén-kloriddal készített oldatához 231 g trictil-amint adunk és az elegyet -30 “C alá hűtjük. Ezután -30 - -20 °C-on cseppenként hozzáadunk 105 g foszfor-oxikloridotés az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet 1 liter 10%-os vizes kálium-karbonát-oldatba öntjük. A vizes elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a metilén-kloridos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószer eltávolítása céljából bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 74,5 g l-(2-tienil)-propil-izocianidot kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. IR£E =v: 2150 cm*1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
