202222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiofén-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 222 B 2 A találmány tárgya eljárás új tiofén-származékok, közelebbről olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol a képletben R',R2 és R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, az A gyűrű jelentése fenilcsoport, halogén-fenil-csoport, mono-, di- vagy tri(l-4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoport vagy 3,5-di(l-4 szénatomos alkoxi)-4-hidroxi-fenil-csoport, p értéke 1, 2 vagy 3. Ismert, hogy a trimcbutin-maleát (kémiai neve: 2-dimetil-amino-2-fcnil-butil-3,4,5-trimctoxi-benzoát-maleát) a gasztrointesztinális traktus mozgékonyságát szabályozza [Japan. J. Pharmacol., 34. kötet, 177-181. oldal (1984)] Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű tiofén-származékok és sóik a gasztrointesztinális traktus mozgását hatékonyan szabályozzák. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknek a képletében R1 etilcsoport, R2 és R3 metilcsoport, az A gyűrű fenilcsoport vagy egy-három szubsztitucnsscl helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituens metoxicsoport, klóratom vagy hidroxilcsoport és p értéke 1 vagy 3. Különösen előnyösen alkalmazhatók ezek az (I) képletű vegyületek, amelyeknél R1 etilcsoport, R2 és R3 metilcsoport, az A gyűrű fenilcsoport, 3,4-dimctoxi-fcnilcsoport, 3,4,5-trimetoxi-fenil-csoport vagy 4-klór-fenil-csoport és p értéke 1 vagy 3. Az (I) általános képletű vegyületek a képletükben lévő aszimmetriás szénatom következtében két optikai izomer alakjában fordulhatnak elő, a találmány mindkét optikai izomert és azok racém módosulatát is magában foglalja. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében például a (II) általános képletű aminok alkilezésévcl állíthatjuk elő, a képletben R4 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R1 az A gyűrű és p jelentése a fenti. A (II) általános képletű aminok alkilezését úgy végezhetjük, hogy a (II) általános képlet vegyületet redukálószer jelenlétében RCHO általános képletű aldehiddel reagáltatjuk, a képletben R hidrogénatomot vagy olyan alkilcsoportot jelent, amelynek szénatomszáma eggyel kisebb, mint az R2 (vagy R3) csoporté. A redukálószer például nátrium-ciano-bór-hidrid, nátrium-bór-hidrid, hangyasav, nálrium-formiát vagy hasonló lehet. A reagál tatást előnyösen valamilyen oldószerben (például alkanolban vagy acetonitrilben) vagy oldószer nélkül végezzük, -10 ”C és 120 ”C közötti, különösen 10 "C és 100 'C közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyület alkilezését úgy is megvalósíthatjuk, hogy a (II) általános képletű vegyületet alkil-halogeniddel (például mctil-jodiddal, etil-jodiddal) reagáltatjuk. A reagáltatást előnyösen valamilyen alkalmas oldószerben (például dimctil-formamidban, hexamctil-foszforsav-triamidban, etil-acetátban, acetonitrilben) végezzük savakceptor (például káliumkarbonát, nátrium-hidrogén-karbonál) jelenlétében, 0 ”C és 90 *C közötti hőmérsékleten. Ha az így kapott (I) általános képletű vegyület képletében az A gyűrű 3,4,5-tri( 1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoport, ezt a vegyületet szükség esetén dezalkilezésnek vethetjük alá, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet kapjunk, amelynek a képletében az A gyűrű 4-hidroxi-3,5-di(l^f szénatomos alkoxi)-fenil-csoport. A dezalkoxilezést úgy valósítjuk meg, hogy az (j) általános képletű trialkoxi-fenil-vcgyületet tiokrezollal, nátrium-hidriddel vagy hexametil-foszforsav-triamiddal reagáltatjuk. A reagáltatást előnyösen valamilyen oldószerben (például toluolban vagy xilolban) valósítjuk meg, 20 °C és 150 °C közötti, előnyösen 90 °C és 130 *C közötti hőmérsékleten. Ha a kapott (I) általános képletű vegyület racém módosulat, ezt a szokásos módon optikailag rezoválhatjuk. Az optikai rezoválást például úgy valósítjuk meg, hogy az (I) általános képletű vegyület racém módosulatát valamilyen oldószerben rezoválószerrcl reagáltatjuk, így két diasztercoizomer sót állítunk elő, a kevésbé oldódó diasztereoizomer só kristályait a két só különböző oldhatóságát kihasználva elkülönítjük az anyalúgból a jobban oldódó diasztereoizomer sót, és az így kapott diasztereoizomer sókat hasítjuk. A fenti eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületeket a szokásos módon, valamilyen oldószerben savval kezelve könnyen sóvá alakíthatjuk. Amint a fentiekben már említettük, az (I) általános képletű vegyületek és sóik a gasztrointesztinális traktus mozgékonyságát szabályozzák, különösen az jellemzi őket, hogy csökkent aktivitás esetén izgató hatást fejtenek ki a gasztrointesztinális traktusra. Ezen túlmenően néhány (I) általános képletű vegyüld kettős hatást gyakorol a gasztrointesztinális traktusra, azaz csökkent aktivitás esetén izgató hatást, hiperaktivitás esetén pedig gátló hatást gyakorol. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat továbbá az jellemzi, hogy toxieitásuk alacsony és ezért biztonságosan használhatók gyógyszerként. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik tehát a gasztrointesztinális traktus hatásos szabályozói ember és melegvérű állatok esetében. így például gasztrointesztinális tünetek (például hasfájás, hányinger, felfúvódás) kezelésére és/vagy megelőzésére használhatók, krónikus gastritis, bclérzékcnyscg stb. esetében. Az (I) általános képletű vegyületeket szabad formában vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alakjában alkalmazhatjuk a gyógyászatban. Az (I) általános képletű vegyületek sói magukban foglalják a szervetlen savakkal alkotott addíciós sókat, így a hidrokloridokat, hidrobromidot, szulfátot vagy foszfátot és a szerves savakkal alkotott addíciós sókat, így a szkeinátot, maleátot, fumarátol és tartarátoL Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat orálisan vagy parcntcrálisan (például intravénásán, intramuszkulárisan, intradernlálisan) adagolhatjuk olyan gyógyászati készítmények alakjában, amelyek orális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszer-hordozóanyagot tartalmaznak. A gyógyászati készítmény szilárd halmazállapotú, például tabletta, granulátum vagy kapszulázott készítmény, vagy folyékony készítmény, így oldat, szuszpenzió vagy emulzió lehet. Ezek sterilizáltak lehetnek és/vagy adalékanyagokat, így stabilizálószcreket, nedvesítő- vagy emulgeálószereket tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik adagja széles határokon belül változhat a beadás módjától, a beteg életkorától, testtömegétől vagy állapotától, a betegség súlyosságától és hasonlóktól függően, a szokásos adag 0,001 és 50 mg/kg/ nap közötti. Orális beadás esetén az adag általában 1 és 20 mg/kg/nap. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
