202221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-szubsztituált heterogyűrűs kénvegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 202 221 B 4 1. példa 2-(l J-Ditiolán-2-ilidén)-etán-amin 28,0 ml (0,2 mól) N,N-diizopropil-amint három nyakú, mechanikus keverővei, hőmérővel és nitrogén-bevezetéssel ellátott palackban, nitrogén-atmoszférában 125 ml éterben oldunk. Az oldatot -10 *C-ra lehűtjük, és keverés közben, cseppenként, 64,5 ml (0,2 mól) 3,1 M-os hexános n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá. 10 perc elteltével az oldatot -70 "C-ra hűtjük, és a hőmérsékletet -65 ‘C alatt tartva cseppenként hozzáadunk 5,2 ml (0,1 mól) acetonitrilt 15 ml éterben oldva. Az adagolás befejezése után 15 ml éterben 6,0 ml (0,1 mól) szén-diszulfidot adunk hozzá cseppenként, miközben a hőmérsékletet továbbra is -65 *C alatt tartjuk. Az adagolás végeztével az oldatot 0 *C-ra melegítjük, és 1 órán át keveijük. A nyers sót leszűrjük, éterrel néhányszor átmossuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk; ily módon a (Ila) képletű vegyület sójából 13,43 g-nyi mennyiséget állítunk elő. A (Illa) képletű vegyület sójából 0,769 mólnyit 780 ml (0,6 mól) DMF-ban oldunk, 0 *C-ra lehűtjük, és 100 ml DMF-ban 70 ml (0,81 mól) 1,2-dibróm-etánt adunk hozzá cseppenként Az adagolás bevezetésével az oldatot 1 órán át 25 *C-os hőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel, majd sós vízzel mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, és bepároljuk. A nitril-terméket 110 *C-on, 5,7 Pa nyomáson ledesztilláljuk, így 40%-os kitermeléssel sárga színű olajat kapunk. Ezt a 10,95 g (0,077 mól) nitrilt 25 ml toluolban cseppenként hozzáadjuk DIB Al-H-nak 153,8 ml-nyi (0,23 mól) 1,5 mólos toluolos oldatához, melyet nitrogén-atmoszférában 90 ’C-ra melegítettünk. Az így kapott keveréket 90 'C-os hőmérsékleten 5 percig keveijük, majd 0 °C-ra hűtjük, és a reakciót 5n nátrium-hidroxid-oldat cseppenkénti adagolásával befagyasztjuk. Az éteres extraktumot sós vízzel mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, majd sárga olajjá bepároljuk. Az olajat 100 ’C-on, 13,48 Pa nyomáson lepároljuk, így 3,95 g (35%) terméket kapunk. A tozilátsőt 1 M etanolos pTSA oldat hozzáadásával kicsapjuk az éteres oldatból, így a címben szereplő vegyületből tozilát-só alakjában 4,7 g-ot kapunk; kitermelés: 19%. A vegyület bomás közben 155-156 *C-on olvad. Elemanalízis a C12HnN03S3 képlet alapján: számított: C: 45,12, H: 5,36, N: 4,38%; mért: C: 45,31, H: 5,43, N:4,50%. 2. példa 1,3 -Ditiolán-2-etánamin Az 1. példa szerint előállított termékből 200 mg-ot (0,626 mól), 0,36 ml (4,72 mmól) trifluor-ecetsavat és 0,18 ml (1,14 mmól) trietil-szilánt 2 ml metilén-kloridban 25 ’C-on 10 percig keverünk, majd az oldatot In nátríum-hidroxid-oldattal hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot sós vízzel mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk és bepároljuk, így a cím szerinti aminvegyületet kapjuk nyerstermék formájában. Az éteres oldatból a cím szerinti vegyület tozilát-sóját 0,6 ml 1M etanolos pTSA oldat hozzáadásával csaphatjuk ki, így 110 mg terméket kapunk; kitermelés: 55%. A vegyület szublimálás közben 119-121 *C-on olvad. Elemanalízis a C12Hi9N03S2 képlet alapján: számított: C: 44,83, H: 5,96, N:4,36%; mért: C: 44,82, H:6,ll, N:4,39%. 3. példa 2-(l J-Ditiol-2-ilidén)-etán-amin A 4 327 223 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti módon előállíthatjuk a (Ilb) képletnek megfelelő l,3-ditio-2-ilidén-propándionsav dietil-észterét. 7,8 g (30 mmól) diésztert 3,37 g (60 mmól) kálium-hidroxiddal 100 ml etanolban 4 órán át viszafolyási hőmérsékleten forralunk, majd a reakciókeveréket lehűtjük, és In sósav-oldatba öntjük. A kapott csapadékot leszűijük és megszárítjuk, így 4,67 g (67%) diacid-monoésztert nyerünk. 16,79 g (72,4 mmól) monoésztert 250 ml abszolút etanolban szuszpendálunk, mely 0,5 g (2,63 mmól) pTSA-t tartalmaz, és a reakcióelegyet 1,5 órán át 60 *C-os hőmérsékleten tartjuk. Ezután a keveréket lehűtjük, és a szilárd anyagok maradékát szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vízzel hígítjuk, éterrel extraháljuk, az éteres oldatot sós vízzel mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, majd bepároljuk. A terméket 150 ‘C-on, 133,4 Pa nyomáson ledesztilláljuk, így 10,24 g (75%) tiszta monoacid-észtert kapunk. Ebből 1,41 g-ot (7,5 mmól) 10 ml metilén-dikloridban oldunk, az oldatot nitrogén-atmoszférában -70 ’C-ra hűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 15,5 ml (23,2 mmól) 1,5 M toluolos DIBAL-H-oldatot, miközben a reakcióhőmérsékletet -60 ‘C alatt tartjuk. Ezután a reakciót -70 ‘C-on, 7,2 ml 5n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával befagyasztjuk, a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot sós vízzel mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, és 25 ‘C-on bepároljuk, így a nyers, bomlékony alkohol toluolos oldata marad vissza. 4,2 g (15 mmól) trifenil-foszfint és 4,72 g (32 mmól) ftálimidet 10 ml THF-ban oldunk, és cseppenként hozzáadunk 2,95 g (16 mmól) dietil-azido-karboxilátot 5 ml tetrahidrofuránban oldva. Az így kapott oldatot 30 percig keverjük, majd 25 ‘C-on, cseppenként hozzáadjuk az előző bekezdés szerinti módon előállított nyers alkoholt 1 ml tetrahidrofuránban oldva A reakciókeveréket 10 percen át keveijük, majd 300 ml In nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot kálium-karbonáton szárítjuk, majd bepároljuk, a terméket gyorskromatográfiával (szilikagél, 20% dietil-éter és 20% etil-acetát hexánban) elválasztjuk, majd hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, így 510 mg ftálimid-származékot kapunk. Ebből a termékből 340 mg-ot (1,23 mmól) 26 ml metanolban szuszpendálunk, 0,67 ml (13,8 mmól) hidrazinmonohidrátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 20 percen át 25 ‘C-os hőmérsékleten keverjük. A keveréket nagyvákuumban bepároljuk, majd In nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres részt sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, majd 25 ‘C-on bepároljuk, így 130 ml sárga színű olajat kapunk. Az olajat éterben oldjuk, 0,5 ml In etanolos pTS A-oldatot adunk hozzá, így 130 mg (33%) terméket kapunk, mely a címben szereplő vegyület tozilát-sója; op.: (bomlás közben): 95-125 ‘C. Elemanalízis a C12H15N03S3 képlet alapján: számított: C: 45,40, H:4,76, N:4,41%; mért: C: 45,82, H:4,88, N:4,71%. 4. példa 1 -(] j-Dinolán-2-ilidén)-2-propán-amin Az A. Thullier és J. Vialle szerint leírt módon (Bull. Soc. Chem. Fr., 1962.2182) előállítjuk a C reakcióvázlalban szereplő (IVc) általános képletű ketont, ahol R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
