202221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-szubsztituált heterogyűrűs kénvegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 202 221 B 6 jelentése etiléncsoport, Rí jelentése pedig metiléncsoport. 3,0 g (18,75 mmól) ketont 45 ml abszolút metanolban oldunk, és szilárd alakban, kis részletekben 3,6 g (93,75 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 50 ‘C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 25 *C-on 30 percig keverjük, majd vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot kálium-karbonáton szárítjuk és bepároljuk, így 3 g (99%) nyers alkohol-származékot kapunk. 10,37 g (63,97 mmól) alkoholszármazékot és 50,35 g (191,4 mmól) trifenil-foszfint 250 ml DMF-ban oldunk, és 0 ‘C-ra lehűtjük. Két részletben 50,76 g (210,4 mmól) szén-tetrabromidot adunk hozzá, majd hagyjuk, hogy az oldat 45 ’C-ra melegedjék. Miután a reakcióelegyet 10 ’C-ra hűtöuük, 15,18 g (312 mmól) lítium-azidot adunk hozzá, majd 4 órán át sötétben keverjük. Ezután az elegyet vízzel meghígítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel, majd sós vízzel mossuk, és kálium-karbonáton szárítjuk. Az oldószert 25 °C-on elpárologtatjuk, a visszamaradt nyers azidot gyorskromatográfiával (szilikagél, éter 5 %os pentános oldata) tisztítjuk. A bcpárlást langyos vízfürdőn vízsugárszivattyűs vákuumban folytatjuk, így 7,12 g (60%) azidot kapunk. 7,13 g (38,07 mmól) azidot 50 ml éterben feloldva sötétben, cseppenként hozzáadunk 2,1 g (55,4 mmól) lítium-alumínium-hidridhez, melyet előzőleg nitrogénatmoszférában -7 °C-ra lehűtött éterben szuszpendáltunk. A reakcióelegyet -7 ’C-on 30 percen át keverjük, majd 0 ’C-ra melegítjük, és a reakciót 2,1 ml víz, majd 2,1 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldat és végül 6,3 ml víz hozzáadásával befagyasztjuk. A kapott szilárd anyagot diatómafóldön leszűrjük, és éterrel mossuk. A szűrletet összegyűjtjük, az oldószert elpárologtatjuk. A nyersterméket 125 "C-on, 56,7 Pa nyomáson ledesztillálva 2,27 g (37%) tiszta terméket kapunk. A cím szerinti vegyület tozilát-sóját úgy állítjuk elő, hogy a tiszta amint éterben oldjuk, és nitrogén-atmoszférában lassan hozzáadunk 0,95 ekvivalcnsnyi lMetanolospTSA-oldatot.Op.: (bomlás közben): 165-170 "C. Elcmanalízis a Ci3H19N0303 képlet alapján: számítod: C: 46,82, H: 5,74, N:4,20%; mért: C: 47,02, H:5,91, N:4,18%. 5. példa (E)-2-[Dihidro-2(3H)-tienilidén]-etán-amin Az F. J. Vinick, Y. Pay és H. W. Gschwend (Tetrahedron Leders, 1978, 44,4221) által leírt módszer szerint 800 ml tetrahidrofuránban oldott 49,3 ml (0,6 mól) 5-metil-izoxazolból előállítjuk a ciano-aceton dilitio-anionját. Az aniont -16 "C hűtjük, és 45 perc alad 32,3 ml (9,54 mól) etilén-szulfidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 25 ’C-ra engedjük felmelegedni, és 18 órán át 25 "C-os hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 1 liter víz hozzáadásával és hűtéssel befagyasztjuk, majd jégecedel semlegesítjük. A szerves réteget elválasztjuk, a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket összeöntjük, sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat 160 "C-on, 53,4 Pa nyomáson lcdesztilláljuk, így 22,8 g (IVd) képlelű közbülső terméket kapunk, ezt 22 g (0,095 mól) kámforszulfon-savat tartalmazó 500 ml diklór-mctánban oldjuk, és 15 percen át 25 "C-os hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket In nátrium-hidroxid-oldattal móssuk, a vizes réteget nátrium-kloriddal telítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket összeöntjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot clilacetát 10%-os hexános oldatában (150 ml) feloldjuk és Waters Prep LC (két Prep PÁK 500-at használva) szilikagél oszlopon tisztítjuk. A kapott két fő csúcs azt mutatja, hogy a Z izomernek az E-hez viszonyított aránya 2:1. Ezek izolálásával és bepárlásával megkapjuk a nitril tiszta Z és E izomerjeit. 0,31 g (8,06 mmól) lítium-alumínium-hidridet nitrogén-atmoszférában 10 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, lassú ütemben hozzáadunk 0,22 mikroliter (4,06 mmól) tömény kénsavat, és az oldatot 1 órán át keverjük, majd 6 ml tetrahidrofuránban oldva 0,5 g (4,06 mmól) nitril E-izomert adunk hozzá, és 25 "C-on 3 órán át keverjük. A reakcióelegyhez egymást követően 280 mikroliter vizet, 509 mikroliter 15%-os nátriumhidroxid-oldaiot és 765 mikroliter vizet adva a reakciót befagyasztjuk. A kapott szilárd anyagot diatómaföldön leszűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrieteket összeöntjük és bepároljuk, a terméket gyorskromatográfiával (szilikagél, 2% ammónium-hidroxid és 18% metanol kloroformban) tisztítjuk, így 200 mg (38%) tiszta terméket kapunk. A cím szerinti vegyület tozilát-sóját úgy állítjuk elő, hogy a terméket vízben feloldjuk, 1M etanolos p-TS A-oldat hozzáadásával kicsapjuk belőle a sót, majd a csapadekot etil-acetát és etanol elegyéből átkristályosítjuk. Op.: 135-137 "C. Elemanalízis a Ci3H19N03S3 képlet alapján: számított: C: 51,80, H:6,35, N:4,65%; mért: C: 51,64, H:6,46, N:4,67%. 6. példa (Z)-2-lDihidro-2-(3H)-tienilidén]-etán-amin Az I. Weiler [J. Amer. Chcm. Soc., 92,6702 (1970)] által leírt módszerrel előállítjuk az etil-acetoacctát mononálrium-monolítium-dianionjáL Ebből 0,1 mólnyi mennyiséget 200 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és -5 °C-ra lehűtve hitrogénáramban 5,65 ml (0,095 mól) etilénszulfidot csepegtetünk hozzá. Ezután a reakciókeveréket 100 ml vízzel hígítjuk, és 5n sósav-oldattal enyhén lúgos pH-ra állítjuk be. A szerves réteget elválasztjuk, a vizes réteget éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket összeöntjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sós vízzel mossuk, nátrium-karbonáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatásával 16,55 g sárga színű olajat kapunk. Ezt 800 ml metilénkloridban oldjuk, és 16,55 g oxálsavval 3 órán át viszszafolyási hőmérsékleten forraljuk. Ezután lehűtjük és a szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletct In ná'rium-hidroxid-oldattal mossuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott termék-keverék ledesztillálásával (150 "C, 0,6 torr) 4,81 g (30%) halványsárga olajat kapunk. A fenti bekezdés szerint előállított TJE észter-izomerkeverékből 3,95 g-ot (27,97 mmól) 20 ml metilén-kloriddal keverünk, és ezt a keveréket -70 *C-on, nitrogén-atmoszférában cseppenként hozzáadjuk 68,76 mmól DIBAL-H-hoz (45,92 ml 1,5 M toluolos oldat). A reakcióhőmérsckletet -55 "C alatt tartjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 15 percen át -70 "C-os hőmérsékleten keverjük, 5n nátrium-hidroxid hozzáadásával (-70 "C-on) befagyasztjuk, majd 25 "C-ra felmelegedni hagyjuk. Az oldatot vízzel hígítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A mctilén-kloridos réteget 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
