202219. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,2'-imino-bisz(etanol)-származékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 202 219 B 10 verjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük és a terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szikjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével végezzük. Az összegyűjtött tiszta frakciókból az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot etanol és víz 80 : 20 térfogatarányú elegyéból kristályosítjuk. 17 tömegrész (45%) 3,4-dihidro-6-nitro-2H-l-benzopirán-2- -karbonsavat írapunk (22. köztitermék), olvadáspontja 180 *C. 60 tömegrész 3,4-dihidro-6-nitro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav, 480 tömegrész etanol és 5,52 tömegrész tömény kénsav elegyét 2 órán át visszafolyató hűtó alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk (aktív szén). A terméket szűrjük és szárítjuk. 65 tömegrész (95%) 3,4-dihidro-6-nitro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav-etil-észtert kapunk (23. köztitermék), olvadáspontja 80,8 ‘C. 59,8 tömegrész 3,4-dihidro-6-nitro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etil-észter, 3 tömegrész 1%-os metanolos tiofénoldat és 480 tömegrész metanol elegyét szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 5 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 48 tömegrész (90%) 6-amino-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav-etil-észtert kapunk (24. köztitermék) bepárlási maradékként 40 tömegrész 6-amino-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etil-észter, 86 tömegrész piridin és 234 tömegrész metil-benzol 0 *C-os, kevert oldatához cseppenként hozzáadunk 20,6 tömegrész metánszulfonil-kloridot 135 tömegrész metil-benzolban oldva, majd az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk és az olajos maradékot vízben felvesszük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást ammóniával telített 95 : 5 térfogatarányú triklór-metán-metanol eleggyel végezzük. Az összegyűjtött tiszta frakciókból az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot 210 tömegrész diizopropiléter és 12 tömegrész acetonitril elegyéból átkristályosítjuk. 10,2 tömegrész (18,9%) 3,4-dihidro-6-[(metil-szulfonil)-amino] -2H-1 -benzopirán-2-karbonsa v-etil-észtert kapunk (25. köztitermék), olvadáspontja 111,1 *C. 9. példa 152 tömegrész 3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-2H-l-benzopirán-2-karbonsav, 18,4 tömegrész tömény kénsav és 2720 tömegrész etanol elegyét keverés közben egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot dietil-éter és nátriumhidroxid elegyében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szúrjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metánnal végezzük. A tiszta frakciókat egyesítjük és az eluenst elpárologtatjuk. 126 tömegrész (72,2%) 3,4-dihidro-2-metü-4-oxo-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etü-észtert kapunk (26. köztitermék). 126 tömegrész 3,4-dihidro-2-metiI-4-oxo-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etil-észter és 560 tömegrész etanol elegyét szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 5 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot ledesztillálva 95,5 tömegrész (80,3%) 3,4-dihidro-2-metil-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etil-észtert kapunk (27. köztitermék), forráspontja 71-73 ‘C, 64,5 Pa nyomáson. 10. példa 40 tömegrész 3,4-dihidro-6-hidroxi-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etil-észter és 360 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyéhez keverés közben, több részletben 8,6 tömegrész 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót adunk (habzás). Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 21,7 tömegrész 3-bróm-l-propén 18 tömegrész N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet 70 *C-ra melegítjük, majd 70 'C-on 22 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot vízben felvesszük. A terméket dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 10%-os nátriumkloríd-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metánnal végezzük. A tiszta frakciókat egyesítjük és az eluenst elpárologtatjuk. 33,6 tömegrész (70,2%) 3,4-dihidro-6-(2-propeniloxi)-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav-etil-észtert kapunk (28. köztitermék) maradékként. 11. példa 5,6 tömegrész 3,4-dihidro-6-hidroxi-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etil-észter 90 tömegrész NJí-dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben több részletben 1,2 tömegrész 50%-os nátriufn-hidrid-diszperziót adunk. Ezután az elegyet 30 percen át tovább keverjük. Az elegyhez 3,1 tömegrész (klór-metil)-benzol 18 tömegrész N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet ezután 70 'C-on 22 órán át keveijük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A* maradékhoz vizet adunk és a terméket dietü-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 10%-os nátrium-kloríd-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metánnal végezzük. A tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 6 tömegrész (76,9%) 3,4-dihidro-6-(fenil-metoxi)-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav-etil-észtert kapunk (29. köztitermék) maradékként 12. példa 20 tömegiész 3,4,7,8,9,10-hexahidro-2H-nafto[l,2- -b]-pirán-2-karbonsav, 200 tömegrész etanol és 4,6 tömegrész kénsav elegyét keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékhoz vizet és nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 21 tömegrész (100%) 3,4,7,8,9,10-hexahidro-2H-nafto[ 1,2-b]pirán-2-karbonsav-etil-észtert kapunk (30. köztitermék) maradékként A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 3,4-dihidro-2H-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
