202219. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,2'-imino-bisz(etanol)-származékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 202 219 B 12 -nafto[l,2-b]pirán-2-karbonsav-etil-észtert (31. Köztitermék) is. 13. példa 65 tömegrész (+)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2- -karbonsavat44 tömegrész etanolos (+)-a-metil-benzil-aminban felveszünk. A kicsapódott anyagot elválasztjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 10%-os sósavoldattal kezeljük és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 120 tömegrész etanolban oldjuk, és az oldatot 27,6 tömegrész (-)-a-metil-benzil-amin 80 tömegrész etanollal készült oldatával kezeljük. A kicsapódott anyagot leszűrjük és etanolból háromszor kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, vízben felvesszük, 10%-os sósavoldattal kezeljük és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 4,2 tömegrész (6%) (+)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsavat (32. köztitermék) kapunk, olvadáspontja 82,8 ’C. 65 tömegrész (+)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2- -karbonsav és 160 tömegrész etanoi kevert oldatához 44 tömegrész (+)-a-metil-benzil-amin 80 tömegrész etanollal készült oldatát adjuk. A kicsapódott anyagot lcszűijük (a szűrlctet félretesszük) cs etanolból négyszer átkristályosítjuk. A terméket leszűrjük, vízben oldjuk, 10%-os sósavoldatlal kezeljük és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 8,6 tömegrész (13%) (-)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2- -karbonsavat kapunk (33. köztitermék), olvadáspontja 82,5 *C. 14. példa 72 tömegrész etándisav-diklorid 650 tömegrész diklór-metánnal készült kevert oldatához 10 perc alatt 83,5 tömegrész dimetil-szulfoxidot adunk -60 'C-on, nitrogénatmoszférában. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd 5 perc alatt hozzáadunk 97 tömegrész 3,4-dihidro-5,7-dimetiI-2H-l-benzopirán-2-metanolt 130 tömegrész diklór-metánban oldva. Az elegyet 15 percen át keveijük, majd hozzáadunk 242,9 tömegrész trietil-amint A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd vízbe öntjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. Az olajos maradékot kis mennyiségű petroléterből kristályosítjuk. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 58 tömegrész (72%) 3.4- dihidro-5,7-dimetil-2H-1 -bcnzopirán-2-karbaldehidet kapunk (34. köztitermék). A fentiek szerinti eljárással, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagokat használva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is: 6-íluor-3,4-dihidro-2H-l-bcnzopirán-2-karbaldchid (35. köztitermék), N-(2-formil-3,4-dihidro-2H-1 -bcnzopirán-6-il)-acetamid (36. köztitermék), 3.4- dihidro-7-mctil-2H-l-benzopirán-2-karbaldehid (37. köztilcrmék), 2-formil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-metil-észter (38. köztilermék), 2-formil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-6-karbonitril (39. köztitermék), 3.4- dihidro-6-metoxi-2H-l-benzopirán-2-karbaldehid (40. köztitermék), és 6-bróm-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-karbaldehid (41. köztitermék). 15. példa 48 tömegrész 3,4-dihidro-6-(fenil-metoxi)-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etil-észter495 tömegrész metil-benzollal készült oldatához keverés közben -80 *C- on 108 tömegrész [bisz(2-metoxi-propil)]-alumíniumhidrid metil-benzolos oldatát csepegtetjük. Az elegyet ezután további 30 percen át -80 *C-on keveijük. A reakcióelegyet 24 tömegrész metanol óvatos hozzáadásával megbontjuk. 1000 tömegrész vízbe öntjük, és az elegyet 15 percen át óvatosan keverjük. Az elegyet tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. 5 percen át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 39,8 tömegrész (97%) 3,4-dihidro-6-(fenil-metoxi)-2H-1 -benzopirán-2-karbaIdehidet (42. köztitermék) kapunk maradékként. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is: 3.4- dihidro-6-metil-2H-1 -benzopirán-2-karbaldehid (43. köztitermék), 3,4,7,8,9,10-hexahidro-2H-nafto[ 1,2-b]pirán-2-karbaldehid (44. köztitermék), 3.4- dihidro-2H-nafto[l ,2-b]pirán-2-karbaldehid (45. köz ti termék), 3.4- dihidra-6-(2-propenil-oxi)-2H-l-benzopirán-2- -karbaldehid (46. köztitermék), 3.4- dihidro-2-mctil-2H-l-bcnzopirán-2-karbaldehid (47. köztitermék), és N-(2-formil-3,4-dihidro-2H-l-bcnzopirán-6-il)-metánszulfonamid (48. köztitermék). 16. példa 12 tömegrész (+)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav 270 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben 11 tömegrész l,l’-karbonil-bisz(lH-imidazol)-t adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd -70 "C-ra hűtjük és 84 tömegrész 1,5 mól/1 koncentrációjú metil-benzolos bisz(2-melil-propil)-alumínium-hidrid-oldatot csepegtetünk hozzá. Ezután az elegyet -70 'C-on 20 percen át keverjük, majd 40 tömegrész metanol hozzáadása után vízbe öntjük. Az elegyet megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. A maradékot szilikagélen szűrve tisztítjuk, eluensként triklór-metánt használunk. A tiszta frakciókat egyesítjük és az eluenst elpárologtatjuk. 9,50 tömegrész (84%) (+)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbaldehidet kapunk (49. köztitermék), fa]D = +94,8' (c = 1%, metanol). 8 tömegrész (-)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav 225 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldalához keverés közben 7,2 tömegrész l.l’-karbonil-bisz(l H-imidazol)-t adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd -65 *C-ra hűtjük, és 10 perc alatt cseppenként hozzáadunk 84 tömegrész 1,5 mól/1 koncentrációjú metil-benzolos bisz(2-metil-propil)-alumínium-hidrid-oldatot. Ezután a reakcióelegyet -65 "C-on 15 percen át keverjük, majd 16 tömegrész metanol hozzáadása után vízbe öntjük. Az elegyet megsavanyítjuk és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen szűréssel tisztítjuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
