202212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminósav-származékok előállítására
55 HU 202 212 B 56 -3-fenil-propionil} -Na-metil-L-hiszüdil)-amino] -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán 10 ml trifluor-ecetsavban készült oldatát 1 óráig 0 *C-on keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 20 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 88 mg amorf por 2(S)-[(N“- {2(S)-/(N-metil-N-/2-(metil-amino)-etil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil) -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-melil-heptán Op.: 65-68 °C Rf: 0,20 (kloroform: metanol, 6:1, tf/tf) 9. példa (1) 200 g 2(S)-[(N“-/t-butoxi-karbonil/-N“-mctil-Nta-tozil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán 2 liter tetrahidrofuránban és 500 ml metanol elegyében készült oldatához 128,1 g 1-hidroxi-benzotriazoltés 32,3 g 3-(N,N-dimctil-amino)-propilamint adunk szobahőmérsékleten. Az elcgyct 16 óráig szobahőmérsékleten követjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 800 ml ctilacctátban oldjuk és az oldatot 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. Ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml trifluor-ecetsav és 500 ml diklór-metán elegyében oldjuk, majd az oldatot 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 2 liter vízben oldjuk. Az oldathoz 28%os ammónium-hidroxid oldatot adunk, amíg semlegessé nem válik, majd 2x1 liter diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített extraklumot 1 mólos nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 2 liter dictiléterből átkristályosítjuk. 46,0 g 2(S)-[(Na-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk. -Rf: 0,16 (kloroform : metanol: ecetsav, 8:1:1, tf/tf) (2) 900 mg 2(S)-[(N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán és 494 mg trietilamin 20 ml diklórmetánban készült oldatához 0 °C-on 696 mg tritil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 30 ml etilace'átban oldjuk és az oldatot 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert clpárologtatjuk. 1,46 g amorf por 2(S)-[(Na-metil-NTM-L-hisztidil)-amino]-lciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk. Rf: 0,43 (kloroform : metanol, 10 : 1, tf/tf) (3) 976 mg 2-(S)-[(N-metil-N-/2-(N-/morfolino-kartonil/-N-metil-amino)-etil/-amino)-karboniloxi]-3- -fenil-propionsav 20 ml száraz diklórmetánban készült 0 "C-os oldatához 0,22 ml oxalil-kloridot és 3 csepp N,N-dimctil-formamidot adunk. A reakcióelegyet 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 1,40 f 2(S)-[(N“-mctil-Nim-tritil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán és 502 mg N-mctilmorfolin 20 ml diklórmetánban készült oldatát adagoljuk hozzá 0 ‘C-on. A reakcióelegyet 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert clpárologtatjuk. A maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 5%-os sósavval, 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 2,21 mg amorf por 2(S)-[(Na- {2(S)-/(N-metil-N-/2-(N-/morfolino-karbonil/-N-metil-amino)-etiI/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N^metil-N^-tritil- L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk. Rf:,80 (kloroform : metanol, 10:1, tf/tf) (4) 1,00 g 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-metil-N-/2-(N-/morfolino-karbonil/-N-metil-amino)-etil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N^metil-N^-tritil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán 20 ml 50%-os ecetsavban készült oldatát 1 (káig 60 *C- ra melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a kapott trifcnil-karbinolt leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélcn 5% metanol tartalmú kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. 700 mg amorf por 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-melil-N-/2-(N-/morfolino-karbonil/-N-metil-amino)-cűl/-amino)-karboniloxi-3-fcnil-ptopionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6- -metil-heptánt kapunk. Rf: 0,45 (kloroform : metanol, 10: 1, tf/tf) 10. példa 4,55 g 2(S)-[(Na-{2(S)-/N-(2-/morfolino-karbonil/-etil)-N-metil-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohcxil-3(S)-hidroxi-6-mclil-heptán 50 ml etanolban készült 0 *C-os oldatához 1,9 ml 4 n dioxános sósav oldatot adunk. A reakcióelegyet 10 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 5 ml etanol és 150 ml etilacetát elegyéből átkristályosítjuk és 3,93 g 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-/2-(morfolino-karbonil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3- -fcnil-propionil) -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohcxil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán monohidrokloridot kapunk. Op.: 175-177 °C (a)= » = -51,93° (c= 1,0; MeOH). 11. példa A10. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő: (1) 2(S)-[(Na- {2(S)-/(N-metil-N-/2-(N-izobutiril-N-mctil-amino)-etil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil) -N“-metil-L-hisztidil)-amino] -1 -ciklohexil-3 (S)-hidroxi-6-metil-heptán monohidroklorid Op.: 118-122 °C (2) 2(S)-[(Nu-{2(S)-/(N-meül-N-/2-(N-/morfolino-karbonil/-N-metil-amino)-metil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil)-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán monohidroklorid Op.: 108-116 °C SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 1-7 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 29
