202212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminósav-származékok előállítására
53 HU 202 212 B 54 Op.: 82-89 *C Rf: 0,25 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (96) 2(S)-[(N“- {2(S)-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 - -karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N°-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 69-74 *C Rf: 0,38 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (97) 2(S)- [<TSfa- {2(S)-/3-tiazolidin-karboniloxi/-3- -fenil-propionil}-N0-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 76-82 *C Rf: 0,34 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (98) 2(S)-[(N“-{2(S)-/1 -oxo-üazolidin-3-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 90-96 *C Rt: 0,22 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (99) 2(S)-[(N°- {2(S)-/1,1 -dioxo-tiazolidin-3-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.:Op.: 89-95 *C Rf: 0,32 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (100) 2(S)-[(Na- {2(S)-/tiomorfolino-karboniloxi/-3-fenil-propionil) -Na-rnetil-L-hisztídil)-amino] -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 78-82 *C Rf: 0,36 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (101) 2(S)-[(N“- {2(S)-/1 -oxo-tiomorfolino-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N°-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 90-96 *C Rf: 0,23 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (102) 2(S)-[(N°- {2(S)-/1,1 -dioxo-tiomorfolino-karboniloxi/-3-fenil-propionil) -N“-metil-L-hisztidil)-amino] -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 99-103 *C Rf: 0,31 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (103) 2(S)-[(Na-{2(S)-/2(R)-metil-3(R)-/dimetil-karbamoil/-morfolino-karboniloxi/-3-fenil-propionil)-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 92-97 *C Rf: 0,45 (kloroform: metanol, 10: 1, tf/tf) (104) 2(S)-((Na- {2(S)-/2(S)-izobutil-4-metil-3-oxo-piperazin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 88-92 *C Rt: 0,50 (kloroform: metanol, 10: 1, tf/tf) (105) 2(S)-[(Na-{2(S)-/6(S)-3(S)-/morfolino-karbonil/-metil/-2-oxo-1,4-diazabiciklo(4.3.0)nonán-4-karboniloxi/-3-fenil-propionil) -Na-metil-L-hisztidil)-amino] -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 113-117 *C Rf: 0,37 (kloroform: metanol, 10: 1, tf/tf) 6. példa (1) 363 mg N-/t-butoxi-karbonil/-L-hisztidin és 294 mg 2(S)-amino-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptán 30 ml száraz N,N-dimetil-formamidban készült oldatát 0 *C-ra hűtjük és 390 mg difenil-foszforil-azid 5 ml száraz N,N-dimetil-formamidban készült oldatát, amely 144 mg trietilamint is tartalmaz, csepegtetjük hozzá. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 10%-os citromsav oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk; a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk és 384 mg amorf por 2(S)-[(N-A-butoxi-karbonil/-L-hisztidil)-amino]-1- -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk. Op.: 96-100 ’C Rf: 0,47 (kloroform : metanol: ecetsav, 8:1:1, tf/tf) (2) 383 mg 2(S)-(/N-/t-butoxi-karbonil/-L-hisztidil)-amino)-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán 10 ml trifluor-ecetsavban készült oldatát 30 percig 0 *C- on keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot telített nátriumhidrogén-kaibonát oldattal mossuk. Ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 275 mg amorfpor2(S)-/(L-hisztidil)-amino/“l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-meti-heptánt kapunk. Op.: 126-130 °C Rf: 0,11 (kloroform: metanol: ecetsav, 8:1:1, tf/tf) (3) 120 mg 2(S)-/morfolino-karboniloxi/-3-fenil-propionsav és 142 mg 2(S)-/(L-hisztidil)-amino/-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán 20 ml száraz NJí-dimetil-formamidban készült oldatához 0 °C-on 108 mg difenil-foszforil-azid 5 ml száraz N,N-dimetilformamidban készült oldatát, valamint 40 mg trietilamint adagolunk. A reakcióelegyet 16 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vékonyréteg-kromatográfia segítségével, szilikagélen, kloroform : metanol, 6 : 1 eluens alkalmazásával (tf/tf) tisztítjuk. 177 mg amorf por 2(S)-(/N“-{2(S)-/morfolinokarboniloxi/-3-fenil-propionil]-L-hisztidil/-amino)-lciklohexil-3(S)-hidroxi^5-metil-heptánt kapunk. Rf:,63 (kloroform : metanol, 6:1, tf/tf) 7. példa A 6. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő: (1) 2(S)-[(N“- {2(S)-/(N,N-dietil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 73-77 "C Rf: 0,49 (kloroform : metanol, 6:1, tf/tf) (2) 2(S)-[(N°-{2(S)-/(N-/2-(morfolino-karbonil)-etU/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil} - -L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 82-86 *C Rf: 0,49 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (3) 2(S)-[(N“-{2(S>/(N’-/morfolino-karbonil/-N,N’-dimetíl-hidrazino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6- -metil-heptán Op.: 76-80"C Rf: 0,48 (kloroform : metanol, 10:1, tf/tf) 8. példa 114 mg 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-mctil-N-/2-(N-/t-butoxi-karbonil/-N-metil-amino)-etil/-amino)-karboniloxi/-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 28
