202211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolin-származékok, és hatanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 211 B 2 A találmány tárgya eljárás új imidazolin-származékok és hatóanyagként e vegyöleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 2,4,5-trifenil-, 2,4,5-trisz(4-klór-fenil)- és 2,4,5- -trisz(4-metil-fenil)-imidazolin-származékok ismertek [Merck Index 9,51; Chroachica Chemica Acta 45,519 (1973) és Canadian Journal of Chemistry 50, 669 (1972)]. A fenti vegyületek közül a 2,4,5-trifenil-származékok szívbetegségeket gátló hatását ismertették, de a másik két csoportba tartozó származékok gyógyászati hatását nem említették. Kutatásaink során azt tapasztaltuk, hogy a fenti ismert vegyületektól - amelyek 2-, 4- és 5-helyzetben azonos szubsztituenst tartalmaznak - eltérő, a 2-es, illetve 4-es és 5-ös helyzetben eltérő szubsztituenseket tartalmazó imidazolin-származékok immunrendszert moduláló hatással rendelkeznek, és fenti hatásuk következtében gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatók. A találmány tárgya tehát egyrészt eljárás új imidazolin-származékok előállítására, másrészt eljárás hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmányt közelebbről az alábbiakban ismertetjük. A találmány az (I) általános képletű imidazolin-származékok - a képletben R jelentése monohalogén-fenil-csoport vagy piridilcsoport és X1 és X2 jelentése azonosan hidrogénatom vagy 1^4 szénatomos alkoxi-csoport és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik immunrendszert moduláló szerek hatóanyagaként alkalmazva számos kiváló tulajdonsággal rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik például makrofág-vándorlási vizsgálatban makrofág-vándorlást fokozó hatást mutatnak, ezt a vizsgálatot a sejtek által médiáit immunaktivitás kimutatására használják. Az (I) általános képletű vegyületek jelentős immun-moduláló hatással is rendelkeznek, vagyis a csökkent immun-aktivitást növelik és a fokozott aktivitást csökkentik, hogy a normális szint helyreálljon. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek és sóik alacsony toxieitásúak, és nagy biztonsággal alkalmazhatók. Gyógyászati szempontból előnyösek azok az (I) általános képletű imidazolin-származékok, amelyek képletében R jelentése 4-halogén-fenil-csoport, és X1 és X2 jelentése hidrogénatom. Az (I) általános képletű vegyületek két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, így sztereoizomerek formájában létezhetnek, továbbá az (I) és (I’) általános képletű két tautomer forma egyikében lehetnek. Az (I’) általános képletben R, X1 és X2 jelentése a fent megadott A találmány szerinti eljárás a fenti izomerek és elegyeik előállítására egyaránt vonatkozik. Az (I) általános képletű imidazolin-származékok cisz- és transzizomerjei közül gyógyászati szempontból előnyösebbek a cisz-izomerek. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyülctet - a képletben X1 és X2 jelentése a fent megadott -vagy annak egy sóját egy (III) általános kpletű vegyületet-a képletben R jelentése a fent megadott és R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport - vagy sójával kondenzálunk. A kondenzálást oldószerben, bázis jelenlétében vagy anélkül végezzük. Bázisként például alkálifém-alkoxidokat, alkálifém-hidroxidokat, alkálifém-karbonátokat, alkálifém-hidrogén-karbonátokat, tri(rövidszénláncú)alkil-aminokat és hasonló vegyületeket használhatunk. A (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületek sói a szokásos szervetlen vagy szerves savakkal készült savaddíciós sók lehetnek. Oldószerként például rövidszénláncú alkanolokat, dioxánt, tetrahidrofuránt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy egyéb hasonló oldószert használhatunk. A reakciót előnyösen 0 és 100 *C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. A találmány szerinti eljárással akkor kapunk cisz-izomer formájában lévő (I) általános képletű vegyületet, ha (II) általános képletű kiindulási vegyületként eritro-vegyületet használunk. Másrészt transz-izomer formájában lévő (I) általános képletű vegyületet akkor kapunk, ha (II) általános képletű kiindulási vegyületként treo-vegyületet használunk, és optikailag aktív (II) általános képletű vegyületből kiindulva optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet kapunk. Mint már említettük, az (I) általános képletű vegyületek és sóik erőteljes immun-moduláló hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek kölcsönösen a makrofágok (azaz a krónikusan gyulladásos területeken lévő makrofágok) vándorlását segítik elő, hogy elhagyhassák a gyulladásos részt, és ugyanakkor az (I) általános képletű vegyületek elősegítik a szupresszált T-sejt-szint helyreállítását Ezért az (I) általános képletű vegyületek reumás arthritis, sclerosis multiplex, szisztémás lupusz, erithematodák, reumás láz és egyéb hasonló betegségek megelőzésére és kezelésére használhatók. Gyógyászati célokra az (I) általános képletű vegyületek vagy szabad bázisként, vagy só formájában alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói például szervetlen savakkal, így sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval és kénsavval, és szerves savakkal, például oxálsavval, ecetsavval, tejsavval, citromsavval, borkősavval, fumársavval, maleinsavval, aszparaginsavval, metánszulfonsavval és benzoesawal képezett savaddichfc sók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk melegvérű állatok kezelése céljából, beleértve az embergyógyászati alkalmazást is. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat gyógyászati készítmények formájában is alkalmazhatjuk, amelyeket úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot orális vagy parenteiális alkalmazásra megfelelő segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények szilárd formák - például tabletták, granulák, kapszulák és porok -, vagy folyékony formák - például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók tehernek. Parenterális alkalmazásra injekciós készítményekké is alakíthatók. Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik dózisa az alkalmazás módjától, a kezelendő alany korától, testtömegétől és állapotától, és a betegség fajtájától füg5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
