202209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-karbamoil-5H-dibenz (b,f) azepin előállítására
3 HU 202 209 B 4 vábbá alifás karbonsavak, mint 1-7 szénatomos alkánsavak, például ecetsav jönnek számításba, különösen akkor, ha ezek egyszersmind oldószerként is szolgálnak. Ha azt az eljárásváltozatot használjuk, amelynél a ciánsavat sójából in situ szabadítjuk fel, akkor a ciánsav felszabadítására használt savat előnyösen általában kis fölöslegben, vagyis kb. 0,5% - kb. 10% fölöslegben, például 1-5% fölöslegben, kénsav használata esetén pedig például a nevezett okok miatt kb. 5%-tól kb. 40%-ig terjedd, például 32% fölöslegben alkalmazzuk. A találmány egyik előnyős foganatosítási módjánál az iminostilbén egy szuszpenziójához és a legalább ekvimoláris mennyiségű, kb. 1,75-2,25 mólnyi, például 2 mólnyi mennyiségű nátrium-cianátot adunk toluolban kb. 20 "C és 30 *C közötti, például 25 *C-ig terjedő szobahőmérsékleten 1 mól nátrium-cianátra számítva kb. 1,005 - kb. 1,05, például 1,02 mól, vagyis kb. 0,5%-tól kb. 5%-ig terjedő, például kb. 2% triklór-ecetsav-feleslcget adunk, és a reakcióelegyet szükség esetén kb. 40 ‘C - 80 ‘C hőfokra, például kb. 50-65 *C hőfokra melegítjük vagy az iminostilbén ecetsavval készült szuszpenziójához kb. 1,05-tól kb. 1,40 mólckvivalensnyi mennyiségű, kb. 0,525-0,7 mólnak megfelelő kénsavat vagyis kb. 5-40% kénsav-fclesleget adunk, majd az iminostilbén alkalmazott mennyiségét legalább ekvimoláris mennyiségű, például 1 mól aminra számított kb. 1,25 - kb. 1,75, például kb. 1,6 mól nátrium-cianátot adunk és például kb. 10 “C-tól kb. 120 °C-ig terjedő hőmérsékleten dolgozunk vagy nátríum-cianát ecetsav-etilészterrel készült szuszpenziójába kb. 1,02 - 1,40, például kb. 1,05, vagyis 1,04-1,06 mól mennyiségben vagyis kis fölöslegben, előnyösen kb. 2-10%, például kb. 5% fölöslegben, vagyis 4-6% fölöslegben hidrogén-klorídol vezetünk, majd a rcakcióelegyhez a használt nátríum-cianát mennyiséggel legfeljebb ekvimoláris mennyiségű, például kb. 5-50 mólfelesleg iminostilbént például 1 mól nátrium-cianátra számított kb. 0,6-0,9, például kb. 0,75 mól iminoslilbént adunk, amikor is előnyösen kb. 0-80 'C hőmérsékleten dolgozunk, és az aminkomponens hozzáadása után a reakcióelegyet például kb. 40-70 *C-ig melegítjük. Egy másik előnyös foganatosítási módnál az iminostilbén ecetsavas szuszpenziójába legalább ekvimoláris mennyiségű, például kb. 1,25-1,75 mól, előnyösen kb. 1,4-1,6 mól ciánsavat, vagyis például kb. 25-75%, előnyösen kb. 40-60% feleslegben ciánsavat vezetünk be, és a reakcióelegy hőmérsékletét szükség esetén kb. 25- 50 ‘C-ra emeljük vagy az iminostilbén toluolos, xilolos, 1,2-diklór-etános vagy ecetsav-etilészteres szuszpenziójába először 0,01 - kb. 0,15 mól, például 0,01 - kb. 0,12 mól, vagyis kb. 1-15 mól%, például kb. 1 - kb. 12 mól% hidrogén-kloridot és ezután legalább ekvimoláris mennyiségű, például kb. 1,25-1,75 mól, előnyösen kb. 1,4-1,6 mól mennyiségű ciánsavat, vagyis például kb. 25-75%, előnyösen 40-60% ciánsav-fölöslcget vezetünk és a reakcióelegyet szükség esetén kb. 50- 125 ‘C-ra, például kb. 75-100 *C-ra melegítjük. Ennek az eljárásváltozatnak egy variánsánál az iminostilbén és valamely savaddíciós sója keverékének szuszpenziójába például kb. 0,8-0,%, előnyösen kb. 0,85-0,95 mól iminostilbén és kb. 0,04-0,2, előnyösen kb. 0,05- 0,15 mól iminostilbén-hidtoklorid (mólösszeg = 1) keverékének szuszpenziójába, például legalább ekvimoláris mennyiségű, például kb. 1,25-1,75 mól, előnyösen kb. 1,4-1,6 mól ciánsavat, vagyis például kb. 25-75%, előnyösen kb. 40-60% ciánsav-fölösleget vezetünk, és a reakcióelegyet szükség esetén kb. 60-100 *C-ra melegítjük. A találmányt közelebbről a következő példák írják le. 1. példa 723 g triklór-ccetsavat 600 ml toluolban oldunk, és 1,5 óra alatt hozzáadjuk 407 g iminostilbén és 290 g nátríum-cianát 600 ml toluollal készült szuszpenziójához, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét hűtéssel 25 "C-on tartjuk. 1/2 órán át 25 *C-on és 1 órán át 50 ‘C-on hagyjuk utánreagálni, és azután 1300 ml vizet adunk lassan hozzá. Ezután 20 *C-ra hűtjük és a terméket leszűrjük. Toluollal és vízzel mossuk, és 85-90 ‘C- on vákuumban szárítjuk. Kitermelés 475 g Carbamazepin. Op.: 204-206 ‘C. 2. példa 25 g iminoslilbént 180 ml ecetsavban szuszpendálunk és 14 g 96%-os kénsavat adunk hozzá lassan. 30 "C-on és jó keverés közben 13,5 g nátrium-cianátot adunk hozzá részletekben. 3 órán át 30 ‘C-on keveijük, a terméket leszűrjük és ecetsavval, majd vízzel mossuk. 80 "C-on vákuumban végzett szárítás után 29,5 g Carbamazepint kapunk. Op.: 204-206 "C. 3. példa 68 g nátrium-cianátot 1000 ml ecctsav-etilészterben szuszpendálunk és a szuszpenzióba keverés közben szobahőmérsékleten 40 g gáz alakú hidrogénkloridot vezetünk. 4 óra múlva a képződött nátrium-kloridot leszűrjük és az átlátszó szűrlethez 155 g iminoslilbént adunk. A reakcióelegyet 4-5 órán át 50 *C-on tartjuk, 0 ‘C-ra hűtjük, és a terméket leszűrjük. Kevés ecetsav-etilésztérrel végzett mosás és 80 "C-on, vákuumban végzett szárítás után 177 g Carbamazepint kapunk. Op.: 204-206 ‘C. 4. példa 17.4 g iminoslilbént és 2,3 g iminostilbén-hidrokloridot 250 ml toluolban szuszpendálunk. 80 *C-ra melegítjük és 1,5 óra alatt 6,5 g monomer ciánsavat vezetünk bele nitrogénáramban, majd a reakcióelegyet még 1/2 órán át 100 ‘C-on melegítjük. 5 ‘C-ra történő lehűtés után leszűrjük, négyszer, hideg toluollal mossuk és 60 ‘C-on vákuumban megszárítjuk. 18,5 g Carbamazepint kapunk. Op.: 204-206 *C. 5. példa 17.4 g iminostilbént és 2,3 g iminostilbén-hidrokloridot 250 ml xilolban (izomer-elegy) szuszpendálunk. 20 ‘C-on 6,5 g monomer ciánsavat vezetünk bele nitrogénáramban, és a reakcióelegyet 4 órán át 30 ‘C-on utóreagál tatjuk. Ezután 0 °C-ra hűtjük, szűrjük és xilollal mossuk. 80 ‘C-on, vákuumban végzett szárítás után 22,1 g Carbamazepint kapunk. Op.: 204-206 ‘C. 6. példa 19,3 g iminostilbént 200 ml 1,2-diklór-etánban szuszpendálunk. 35 *C-on előbb 4,5 g hidrogénkloridot, majd 6,5 g gáz alakú ciánsavat vezetünk bele nitrogén atmoszférában. A bevezetést 5 óra alatt, több részletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
