202209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-karbamoil-5H-dibenz (b,f) azepin előállítására
1 HU 202 209 B 2 A találmány tárgya új eljárás 5-karbamoil-5H-dibenz[b,f]azepin előállítására, melyet az jellemez, hogy 5H-dibenz[b,f]azepint (iminostilbént) ciánsavval reagáltatunk. A gyógyszerhatóanyagként Carbamazepinként ismert 5-karbamoil-5H-dibenz[b,f]azepint a 2 948 718 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint általában iminostilbén foszgénnel 5-klór-karbonil-5H-dibenz(b,f]azepinné, majd ennek ammóniával végzett reagáltatása útján állítják elő. Egy, a 2 307 174 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerinti újabb eljárás szerint az iminostilbént valamely acil-izocianáttal reagáltatják, és a képződött 5-(N-acil)-karbanoil-5H-dibenz[b,f]az.epint bázikus hidrolízisnek vetik alá. Az ismert eljárásoknak határozott hátrányaik vannak. így az, hogy mindig két külön reakciólépést kell végrehajtani, melyek során az eljárás első, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti lépésnél az igen mérgező foszgén ekvimoláris mennyiségének használata nem kerülhető el. Ennek megfelelően a cél eddig megoldatlan feladat megoldására olyan eljárás kidolgozása volt, amely egy lépésben, közvetlenül vezet Carbamazepin előállításához. A találmány szerinti megoldás annyiban meglepő, minthogy ismeretes, hogy az iminostilbén alkil-izocianátokkal nem reagál a megfelelő 5-(N-alkil)-karbamoil-5H-dibenz[b,f]azepinekké (mint ez a 2 307 174 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismert) és az N,N-diaril-aminok reagáltatása nátrium-cianáttal és trifluor-ecetsavval benzolban, nem alkalmazható N,N-(benzo-butadienilén)- és N,N-(dibcnzo-butadienilén)-aminok, mint indol, illetve karbazol esetében (Chem. and. Ind., 1965 évf. 1428-9. oldal). Az 5-karbamoilcsoport találmány szerinti bevezetésére használt ciánsavat általában cianursav pirolízise, formamid oxigénnel, ezüst- vagy rézkontakt-katalizátoron végzett oxidálása vagy valamely sójának, előnyösen nátrium- vagy kálium-cianátnak savval végzett kezelése útján állítjuk elő. A ciánsav szabad alakjában nem stabilis. Sokféle polimerizációs és ön-kondenzációs reakciót szenved, és emellett könnyen addicionál vizet, alkoholokat, aminokat és hasonló vegyöleteket. Alkalmas szerves oldószerekkel képezett oldalai azonban a találmány céljaira kielégítő módon eltarthatok. A találmány szerinti eljárást ezért előnyösen szerves oldószeres oldalban, vagyis valamely szerves oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük, amikor is a ciánsavat gáz alakban, előnyösen valamely közömbös gázzal, mint nitrogénnel vagy argonnal hígított formában vezetjük a reakcióelegybe vagy valamely sójának - előnyösen nátrium- vagy kálium-cianátnak savval végzett kezelése útján tesszük szabaddá. Szerves oldószerként olyan oldószerek alkalmasak, amelyek ciánsavval nem, vagy csak olyan lassan reagálnak, hogy a találmány szerinti reakciót nem kívánt közbenső termékek képződése nem zavarja. Alkalmas szerves oldószerek például az aromás, illetve arilalifás szénhidrogének, mint a benzol és toluol, a halogénezett alifás szénhidrogének, mint az 1,2-diklór-etán, az alifás karbonsavak és ezek alifás észterei, mint a rövidszénláncú alkánkarbonsavak, például az ecetsav vagy (rövidszénláncú)alkánkarbonsav-(rövidszénláncú)alkil-észterek, például az ecetsav-etilészter, továbbá alifás éterek, mint a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán és hasonlók, valamint ezek elegyei. Minthogy a ciánsav vízzel, alkoholokkal, aminokkal és hasonló vegyületekkel nem kívánt reakcióba lép, a találmányi eljárás szerinti reakciót előnyösen messzemenően víz-, alkohol- és aminmentes szerves oldatban és vízgőz kizárása mellett hajtjuk végre. A reakcióelcgy feldolgozása és a képződött addíciós termék elkülönítése során ezekre az elővigyázatos körülményekre azonban egyáltalán nincs szükség. A találmány szerinti reakcióhoz a használt iminostilbénhez legalább ekvimoláris mennyiségű ciánsav szükséges. A jobb kitermelés érdekében azonban előnyösen kb. 1,05 - kb. 2,5 mól, még előnyösebben kb. 1,25— 2,25 mól, például kb. 1,3-2,0 mól ciánsavat használunk, vagyis kb. 5-150%-os, előnyösen kb. 25-125%os, például kb. 30-100%-os ciánsav-felesleget használunk. A ciánsavnak sóiból történő felszabadítására - ami a találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös foganatosítási módjának részét képezi - az összes olyan protonsav alkalmas, amelynek saverőssége elegendő a ciánsavnak sóiból történő felszabadítására. Ilyen savak például az ásványi savak, például a hidrogén-klorid vagy a kénsav, a szerves szulfonsavak, mint az 1-7 szénatomos alkánszulfonsavak vagy az adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzolszulfonsavak, például a metán-, elán-, benzol-, p-toluol- vagy p-bróm-benzolszulfonsav vagy az olyan szerves karbonsavak, melyeknek saverőssége a használt oldószerben legalább a hangyasav erősségének felel meg, mint a 2-mono, 2,2-di- vagy 2,2,2-trihalogénezett-(l-4 szénatomos)alkánsavak, például a triklór-ccetsav. Az iminostilbén reakciója ciánsavval spontán, és enyhén exoterm módon játszódik le. A reakciókörülmények nem kritikusak. A reakció például kb. 0 ’C-tól kb. 120 °C-ig terjedő hőmérsékleten, és homogén vagy előnyösen heterogén módon végezhető. A kitermelést és a reakcióidőt enyhe melegítés és/vagy savas szer jelenléte javítja. Ezért a reakciót előnyösen szobahőmérséklettől, vagyis kb. 20 °C-tól kb. 100 *C-ig terjedő hőmérsékleten, valamint savas szer jelenlétében hajtjuk végre. Mivel a savas szer a reakcióban csak katalitikusán vesz részt, ezért elvileg katalitikus savmennyiségek is elegendők. Általában kb. 0,01 - kb. 0,15 ekvivalens mennyiségű, például kb. 0,04 - kb. 0,05 ekvivalens mennyiségű savas szer tökéletesen elegendő egy mól iminostilbénre számítva. Több bázisú, világosan különböző savassági fokú savak heterogén reakcióban történő használata esetén kell csak arra figyelni, hogy ebben az esetben savanyú sók csapódhatnak ki, aminek következtében a felhasznált sav egy része blókkolódik. Kénsav használata esetén ezért például 1 mól iminostilbénhez 1,5 mólekvivalensig terjedő, például kb. 1,05-től kb. 1,4 mólekvivalensig terjedő mennyiségű, kb. 0,525 - kb. 0,7 mól savat, vagyis 5%-tól 40%-ig terjedő mennyiségű sav felesleget kell használni annál az eljárásváltozatnál, amelynél a ciánsavat valamely sójából tesszük szabaddá, és a reakciót heterogén módon hajtjuk végre. A savas katalizátor magától értetődően az iminostilbén savaddíciós sója alakjában is jelen lehet vagy ilyen alakban is hozzáadható a reakcióelegyhez. Savas szerként például az előzőekben ciánsav felszabadítására alkalmas protonsavként felsorolt savak, to5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
