202208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagy tisztaságú imino-dibenzil előállítására
3 HU 202 208 B 4 dinszármazékok) nagy része, hogy a csapadék imino-dibenzilt legfeljebb csak nyomokban tartalmaz, tehát elhanyagolható a veszteség. Ez a felismerés azért meglepd, mert a termék és a szennyezd anyagok bázikussági és oldékonysági értékei alig térnek el egymástól. Az így eldtisztított fázisból már jó hatásfokkal lehet az imino-dibenzilt kikristályosítani. A savas kezelés után elkülönített szerves fázist - amely az imino-dibenzilt tartalmazza - vízzel mossuk, majd az oldószert lepároljuk. Ekkor eldtisztított (90- 95 m%-os tisztaságú), 95-105 *C olvadáspontú imino-dibenzilt kapunk, amelynek mennyisége gyakorlatilag megegyezik a kiindulási szennyezett imino-dibenzil imino-dibenzil-tartalmával. Ezután az eldtisztított imino-dibenzilt álkristályosítással tovább tisztítjuk. Ennek során az ismert módon járunk el, és bármilyen oldószert alkalmazhatunk, amely az imino-dibenzilt melegen jól, szobahőmérsékleten azonban rosszul oldja. Oldószerként például n-butanolt vagy toluolt használhatunk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd mossuk. A mosófolyadékot a szűrlettdl elkülönítve tároljuk. Az így kapott tisztított termék gázkromatográfiás meghatározás szerint 99-100 tömeg% imino-dibenzilt tartalmaz. A termék olvadáspontja 105-107 'C, minősége megfelel a gyógyszergyári előírásoknak. Az átkristályosítással elkülönített tiszta imino-dibenzil mennyisége a nyersanyag imino-dibenzil-tartalmának körülbelül 75 tömeg%-át teszi ki. Az átkristályosításkor kapott anyalúgot (azaz a szűrletet) további átkristályosítási műveletekben ismét felhasználjuk. Ekkor úgy járunk el, hogy az anyalúg térfogatát szükség esetén további oldószerrel vagy a mosófolyadékkal az eredeti térfogatra egészítjük ki, és a folyadékban az első átkristályosításkor használttal azonos mennyiségű eldtisztított imino-dibenzilt oldunk fel. Ezután megismételjük az átkristályosítási műveletet Kísérleti tapasztalataink szerint az átkristályosítás anyalúgja legalább tízszer ismételten felhasználható további átkristályosítási műveletekben anélkül, hogy az abból kiváló tiszta imino-dibenzil olvadáspontja csökkenne és tisztasági foka romlana. Ugyanakkor nő az elkülönített tiszta imino-dibenzil mennyisége; 3-10 átkristályosítási lépés után a nyers imino-dibenzil hatóanyagtartalmának 82-86%-át különíthetjük el tiszta imino-dibenzil formájában. Ez nem volt előre látható, a technika állása szerint arra számíthattunk ugyanis, hogy az átkristályosítás anyalúgjában feldúsulnak a szennyezőanyagok, és ez a kiváló imino-dibenzil mennyiségének csökkenéséhez és minőségének romlásához vezet Az átkristályosítási műveletsor végén (rendszerint 10 átkristályosítási lépés után) az átkristályosítás anyalúgját és a mosófolyadékot egyesítjük és bepároljuk. Ekkor erősen szennyezett (45-70 m%-os tisztaságú) imino-dibenzilt különítünk el. A találmány szerint ezt az erősen szennyezett más módszerekkel nem tisztítható imino-dibenzilt is feldolgozzuk úgy, hogy az előtisztításra kerülő nyersanyaghoz keverjük, célszerűen olyan mennyiségben, hogy az előtisztítandó nyersanyag imino-dibenzil-tartalma a bekeverés hatására csak körülbelül 2-5 m%-kal csökkenjen. Ezután ismét elvégezzük a találmány szerinti kétlépéses tisztítást. Az anyalúgok fentiek szerinti feldolgozásával a kiindulási nyersanyag imino-dibenzil-tartalmának 90- 95%-át különíthetjük el a gyógyszergyári követelményeknek megfelelő minőségű, tiszta imino-dibenzil formájában. A találmány szerinti eljárás további részleteit az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákkal ismertetjük. 1. példa 210 g szárazanyag-tartalmú nyers imino-dibenzilt, amely gázkromatográfiás elemzés szerint 180 g imino-dibenzilt tartalmazott, feloldottunk 1200 ml benzolban. Az oldathoz keverés közben 300 ml 10 m%-os vizes kénsavoldatot adtunk. A kivált csapadékot kiszűrtük. A fázisokat elválasztottuk egymástól, a szerves fázist 500 ml vízzel mostuk, majd az oldószert elpárologtattunk, így 200 g előtisztított imino-dibenzilt kaptunk. Az előtisztított termék - gázkromatográfiás elemzés szerint - 90 m%-os tisztaságú volt, tehát a nyersanyag hatóanyag-tartalmával megegyező mennyiségű (180 g) imino-dibenzilt tartalmazott 20 g, a fentiek szerint előtisztított imino-dibenzilt 50-60 ”C-on feloldottunk 40 ml n-butanolban. Az oldatot 0,2 g aktív szénnel derítettük melegen, majd szűrtük, a szűrletet 20-25 ‘C-on kevertettük. A kivált kristályokat kiszűrtük és 40 ml hideg n-butanollal mostuk. A mosófolyadékot az anyalúgtól elkülönítve összegyűjtöttük. Az anyalúg térfogatát a mosólével 40 ml-re egészítettük ki, az anyalúgban 20 g előtisztított imino-dibenzilt oldottunk fel, és megismételtük a fenti átkristályosítási műveletet. Összesen tíz átkristályosítást végeztünk el. Az anyagforgalmat az I. táblázatban mutatjuk be. Miként az I. táblázat adataiból megállapítható, az átkristályosítási* során 151,5 g tiszta imino-dibenzilt különítettünk el, ez a mennyiség a kiindulási nyersanyag imino-dibenzil-tartalmának (180 g) 84%-a. Ezután az átkristályosítások anyalúgjait és a mosóleveket bepároltuk. Az így kapott, erősen szennyezett imino-dibenzil-frakciókat (tisztasági fok: 40 m%, illetve 75 m%) 215 g szárazanyag-tartalmú nyers imino-dibenzilhez adtuk. így 255 g szárazanyagot tartalmazó nyersterméket kaptunk, amely 208 g imino-dibenzilt tartalmazott; imino-dibenzil-tartalom tehát az eredeti 84 m%-ról 82 m%-ra csökkent. Ezt a nyersanyagot az 1. példában leírt módon előtisztítottuk, majd az előtisztított terméket átkristályosítottuk. Tíz átkristályosítási művelet végén összesen 180,5 g tiszta imino-dibenzilt kaptunk. A két tisztítási műveletsorral 360 g imino-dibenzilt tartalmazó nyerstermékből összesen 332,0 g tiszta imino-dibenzilt különítettünk el; a tiszta imino-dibenzilt tehát 92,2%-os kitermeléssel kaptuk. 2. példa 400 g centrifuganedves nyers imino-dibenzilt (imino-dibenzil-tartalma 284 g) feloldottunk 1200 ml 95 m%-osnál nagyobb tisztaságú médiáiban. 10 perces ülepítés után az alsó vizes fázist elválasztottuk, majd a szerves fázist 100 ml 1 m%-os vizes kénsavoldattal összeráztuk. A savas-vizes fázist elválasztottuk, a szerves fázishoz 2 g derítőszenet adtunk, 5 percig kevertük, majd a derítőszenet vákuumszűrőn kiszűrtük. Ezután a szűrletből a 63-65 'C-os belső hőmérséklet eléréséig kidesztilláltuk a metilál 65-70%-át. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
