202208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagy tisztaságú imino-dibenzil előállítására
1 HU 202 208 B 2 A találmány tárgya eljárás nagy (legalább 98 tömeg%os) tisztaságú imino-dibenzil előállítására nyers imino-dibenzilből. Az imino-dibenzilt - vagy is a 10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepint - elsősorban intermedierként alkalmazzák idegrendszeri megbetegedések gyógyítására, allergiaellenes kezelésre szolgáló gyógyszerek, valamint helyi érzéslelenítők és görcsoldók előállításakor. Ismeretes, hogy az imino-dibenzilt a diamino-dibenzil savas (rendszerint foszforsavas) közegben, 300 °C körüli hőmérsékleten végzett melegítésével állítják elő (például: 2 764 580. sz. USA-beli szabadalmi leírás). A reakcióban kapott nyerstermék szárazanyag-tartalomra számolva 80-90 tömeg% imino-dibenzilt tartalmaz, kiindulási anyaggal és még sok más, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal kimutatható melléktermékkel szennyezve. A nyerstermék ebben a formában további kémiai reakciókban nem használható fel, mert a szennyezések mellékreakciókat okoznak, amelyek a végtermék minőségét nagymértékben rontják, és gyógyszergyártás céljára alkalmatlanná teszik. A nyerstermék tisztítására az üzemi gyakorlatban az átkristályosítást alkalmazzák, amely jelentős anyagveszteségekkel jár, mert a nagy mennyiségű és sokféle szennyező anyag hatására egyrészt nő az imino-dibenzil oldékonysága az átkristályosításhoz használt oldószerben, másrészt az anyalúgban oldott imino-dibenzil csak olyan szennyezett formában nyerhető ki, amelyben már nem hasznosítható. A technika mai állása szerint átkristályosítással a nyerstermék imino-dibenzil-tartalmának csupán körülbelül 70%-a nyerhető ki tiszta imino-dibenzilként. Az átkristályosításkor képződött anyalúgok még jelentős mennyiségű imino-dibenzilt tartalmaznak, de olyan sok szennyezés kíséretében, hogy azokból tiszta imino-dibenzil nem különíthető el. A tisztítás másik lehetséges módja, a vákuumdesztilláció ipari méretekben megvalósítva szintén veszteséges és költséges. Az imino-dibenzil forráspontja még 133 Pa nyomáson is 180 °C, adesztilláció tehát jelentős hőenergia-befektetést igényel. Még tiszta imino-dibenzil desztillálásakor is körülbelül 10 tömeg% hátrány keletkezik; a szennyezések hatására a kátrányképződés a 40 tömeg%-ot is elérheti. A fenti nehézségek kiküszöbölésére a 211 556 sz. német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint az imino-dibenzilt kémiai úton különítik el a szennyezésektől. Az imino-dibenzilt foszgénnel reagáltatják. Az előállított imino-dibenzil-5-karbonil-kloridot tisztán kinyerik és lúggal hidrolizálják. A karbamidsavnátriumsóból savanyításra keletkező karbamidsav szén-dioxid-vesztéssel azonnal bomlik, és visszaalakul imino-dibenzillé. A szabadalmi leírásban található példa szerint 95 m%-os tisztaságú imino-dibenzilből közel 100%-os tisztaságú imino-dibenzilt állítanak elő, 84%os termeléssel. Az eljárás hátránya egyrészt az, hogy veszélyes, korrozív és az egészségre káros anyagot (foszgént) kell használni, másrészt az, hogy a tisztítás háromlépéses kémiai szintézist igényel, és csak 95 m%-os tisztaságú imino-dibenzilből kiindulva nyerhető teljesen tiszta végtermék. A 2 108 455 sz. NSZK-beli szabadalom szerint a kiindulási diamino-dibenzilt csak 80%-osan konvertálják és sósavas kezelést alkalmaznak a diamino-dibenzil visszanyerésére. Ennek a módszernek az a hátránya, hogy ilyen módon az imino-dibenzilt szennyező melléktermékek (akridin, szubsztituált akridinek) nem távolíthatók el, szennyezik a végterméket és rontják az átkristályosításnál a kitermelést. Célunk az volt, hogy az imino-dibenzil tisztítását egyszerű és hatásos módon oldjuk meg. Munkánk során megállapítottuk, hogy az imino-dibenzil kétlépéses művelettel igen egyszerűen tisztítható. Az első lépésben a szennyezések jelentős részét savas kezeléssel szelektíven eltávolítjuk a nyers imino-dibenzilből, és a második lépésben az így kapott előtisztított imino-dibenzilből kristályosítással tiszta végterméket és olyan, imino-dibenzil-tartalmú anyalúgot nyerünk, amely a következő kristályosítási műveletben újra felhasználható. A kristályosításkor képződő anyalúgok többszöri felhasználásával elérhető, hogy a szennyezett nyerstermék imino-dibenzil-tartalmának több mint 90%-át tiszta, a gyógyszergyári előírásoknak megfelelő minőségű imino-dibenzil formájában nyerjük ki. A találmány szerinti eljárás első lépésében a nyers (rendszerint 80-90 m% imino-dibenzilt tartalmazó) imino-dibenzilt vízzel nem elegyedő szerves oldószerben oldjuk, és az oldathoz vizes savoldatot adunk. A savas vizes kezelés hatására a szennyezések egy része átoldódik a vizes fázisba, más része viszont szilárd formában kiválik, és szűréssel elkülöníthető. Vízzel nem elegyedő szerves oldószerekként például étert, etil-acetátot, kloroformot vagy aromás szénhidrogéneket használhatunk. A „vízzel nem elegyedő szerves oldószer”-en azokat az oldószereket (például a médiáit) is értjük, amelyek tiszta állapotban elegyednek vízzel, de imino-dibenzilt tartalmazva már elválnak a víztől. Példaként közöljük, hogy a legalább 20 m/v %-os meülálos imino-dibenzil oldat vízzel nem elegyedik. A vízzel nem elegyedő szerves oldószert legalább az imino-dibenzil oldatban tartásához szükséges mennyiségben kell felhasználnunk. Az oldószer mennyiségének felső határa nem döntő jelentőségű tényező, és azt lényegében csak gazdaságossági megfontolások szabják meg. Vizes savoldatként ásványi és szerves savak vizes oldatait egyaránt használhatjuk. Gazdaságossági okokból célszerűen vizes sósav- vagy kénsavoldatokat alkalmazunk. A vizes savoldat koncentrációja viszonylag széles határok között változhat; így például 1-40 m% (a gyakorlatban rendszerint 5-10 m%) savat tartalmazó vizes savoldatokat használunk. A savas kezelés után elkülönített vizes fázist az át nem alakult diamino-dibenzil mellett még számos, vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal kimutatható szennyezőanyagot tartalmaz, imino-dibenzilt azonban nem. Az imino-dibenzil kizárólag a szerves fázisban jelenik meg. Ez a jelenség nem volt előre látható, sőt - az imino-dibenzil bázikus természetéből következően - arra számíthattunk, hogy az imino-dibenzil is a savas vizes fázisban fog megjelenni, azaz a szennyezőanyagok nem különíthetők cl szelektíven az imino-dibenziltől. Gyakorlati tapasztalataink ezzel ellentétesek. Ezek szerint ugyanis a találmányunk tárgyát képező eljárás alkalmazásakor - amikor is olyan termékelegyeket dolgozunk fel, amelyek legfeljebb csak nyomokban (vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel kimutatható mennyiségben) tartalmaznak diamino-dibenzilt - úgy válik ki az elegy bői a szennyező anyagok (főleg akri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
