202194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentil csoporttal szubsztituált glutáramid-származékok előállítására

27

HU 202 194 B

28

3- (l-/(cisz-4-etori-karbonil-ciklohexil)-kaibamoil/-ciklopentil} -2-(dibenzil-amino-metil)-propionsav-terc-butil-észtert kapunk.

Elemzési eredmények aC37HJ2N203 képlet alapján:

számított: C% = 73,48, H% = 8,67, N% = 4,68;

talált: C% = 73,38, H% = 8,87, N% = 4,42.

(d) A fenti (c) lépésben kapott termékből 4,6 g (7,62 mmól) 75 ml etanollal készült oldatát 200 mg szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 3,46 bar hidrogéngáz-nyomáson szobahőmérsékleten 1 éjszakán át hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet átszűrjük Solkaflok márkanevű szűrőanyagból készült rétegen. A szűrletet szárazra pároljuk, amikor a nyersterméket kapjuk olaj formájában. Ezt feloldjuk dictil-éterben, majd a kapott oldatot kétszer híg, 2 pH-értékű sósavoldattal extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat dietil-éterrel mossuk, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. így 2,91 g (90%) mennyiségben a cím szerinti amint kapjuk olaj formájában.

Elemzési eredmények a C23H40N2O5 képlet alapján:

számított: C% = 65,06, H% = 9,50, N% = 6,60;

talált: C% = 64,80, H% = 9,28, N% = 6,76.

2-6. referenciapéldák

ki 1. referenciapéldában ismertetett módon állíthatók elő a (XXXVIII) általános képletű vegyületek úgy, hogy a (c) lépésben cisz-4-amino-ciklohexán-karbonsav-etil-észter helyett egy megfelelő amino-cikloalkánkarbonsav-észtert használunk. A kiindulási anyagként használt aminok a 8903740.2 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésből ismertek.

A referencia- (XIX) képleld; Elemzési eredmények példa száma csoport (számított értékek zárójelben)

C H N

2

(XXXIX) képletű

60,46 9,11

6,09

csoport

(61,88 9,05

6,19)

3

(XX) képletű

66,34 10,02

5,67

csoport

(66,28 9,95

5,95)(1)

4

(XXI) képletű

gyanta

csoport

Rf = 0,69 (szilikagél, CH2CI, CH3OH és CH3CO2H = 90:10:1)

5

(XXII) képletű

67,10 10,09

5,69

csoport

(67,46 10,06

5,83)

6

(XXIII) képletű

67,07 10,06

5,71

csoport

(67,46 10,06

5,83)

(1> 0,25 mól H20

In vitro aktivitás neutrális endopeptidázzal szemben

A példa ICjo(M) A példa ICjo(M)

sorszáma sorszáma

65 1.7x10"* 83 1.1 xlO"*

66 1.2x10-* 85 1.2x10-*

táblázat folytatása

A példa sorszáma

ICso(M)

A példa sorszáma

ICjo(M)

67

1.9 x 10**

87

2.1x10”*

68

1.2x10*

94

2.5x10"*

69

3.4x10^

95

3.8 x 10"*

70

1.4x10*

96

2.4 x 10"*

71

1.6 x 10"*

97

4.0 x 10”*

72

9.7 x IO-9

98

1.3 x 10'7

73

1.1 x 10*

99

6.3 x 10^

74

6.6x10-*

100

1.4x10“*

75

1.2x10"*

102

3.8 x KT*

76

1.3 x 10“*

104

5.3 x 10"*

77

1.0 x 10"*

106

8.0x10”*

78

1.5x10"*

108

3.0 x 10^

79

4.6 x 10”*

109

8.3 x 10 *

80

4.8 x 10"*

110

1.0 x 10"*

81

2.5 x 10”*- *

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben

B jelentése -CHr- vagy -(CH^z- képletű csoport,

R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

R2 jelentése R5CONH- vagy R^SOzNH- általános képletű csoport vagy aminocsoport, és R5 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkil—, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, naftil-, fenil-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy alkoxicsoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoport, és R5’ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és

R4 jelentése benzil-, amino-butil- vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 és R4 együtt 5-tagú, telített karbociklusos gyűrűt alkot; és n értéke 0 vagy 1 -előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R6 és R7 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport vagy ismert karboxi-védőcsoport, míg a többi helyettesítő jelentése az (I) általános képletnél megadott, azzal a megkötéssel, hogy R2 jelentésében bármely reakcióképes csoport adott esetben védve lehet - hidrolízisnek és/vagy hidrogenolízisnek és/vagy a védőcsoportok eltávolítására alkalmas műveletnek vetünk alá.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R6 helyén terc-butilcsoportot hordozó (II) általános képletű vegyületet használunk és ezt a csoportot trifluor-ecetsawal végzett kezelés útján távoli tjük el.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R7 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordozó (II) általános képletű vegyületet használunk és ezt a csoportot bázis vizes oldatával végzett kezelés útján távolítjuk el.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R2 helyettesítőben védőcsoportként benzil-oxi-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15