202194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentil csoporttal szubsztituált glutáramid-származékok előállítására
25 HU 202 194 B 26 talmú szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében. 3 őrá elteltével a reakcióclegyet Arbicel márkanevű szűrőanyagon átszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk, így 520 mg (95%) mennyiségben fehér habot kapunk. ii) Az előző bekezdés szerinti termékből 500 mg (0,67 mmól) és 0,16 ml (1,4 mmól) N-metil-morfolin 15 ml vízmentes mclilén-kloriddal készült, jéggel hűtött és kevert oldatához cseppenként hozzáadunk 0,11 ml (1,41 mmól) metán-szulfonil-kloridot, majd 3 óra elteltével további 0,03 ml metán-szulfonil-kloridot és 0,04 ml N-metil-morfolint adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet 0 ‘C-on tartjuk 1 éjszakán át, majd egymás után vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárolj uk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként növekvő mennyiségben etil-acctátot tartalmazó hexánt (4 : 6 - 1 : 9) használva. így 460 mg (87%) mennyiségben a kívánt metán-szulfonil-származékot kapjuk, amelynek Rpérlékc 0,15 (futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva). iii) Az előző lépésben ismertetett módon kapott termékből 440 mg-ot (0,56 mmól) a 39. példában ismertetett módon triíluor-ecetsavval kezelünk, majd 50- 55 *C-on 4,5 ml IN vizes nátrium-hidroxid-oldattal 65 órán át hidrolizáljuk. Ezt követően 50W-X8 márkanevű ioncserélő gyantán adszorbeáltatást végzünk, majd 10%-os vizes piridinnel cluálunk. így a lépés és egyben a példa címadó vegy ületét kapjuk hab formájában. Acetonitrillcl végzett eldörzsölés után 245 mg (73%) mennyiségben fehér port kapunk. Elemzési eredmények a ChHjoNiOjS . 0,5 H20 képlet alapján: számított: C% = 54,97, H% = 8,40, N% = 9,16; talált: C% = 54,92, H% = 8,29, N% = 9,12. 110. példa 2-IN1-(Metán-szulfonil)-L-lizil-amino-metil)-3-{1 --/(cisz-4-karboxi-cisz-3-(3-metil-butil)-ciklohexil)-karbamoill-ciklopentilj-propionsav A cím szerinti vegyülct a 109. példában ismertetett módon állítható elő, azonban a 3. lépésben c-4-amino-c-2-(3-metil-butil)-r-1 -ciklohexán-karbonsavat használunk. A képződött termék krémszínű por. Elemzési eredmények a CMH32N40#S képlet alapján: számított: C% = 56,47, H% = 8,50, N% = 9,08; talált: C% = 56,07, H% = 8,22, N% = 8,95. 1. referenciapélda 3-{l-l(Cisz-4-etoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoill~ -ciklopentil}-2-(amino-metil)-propionsav-terc-butil•észter (a) 20 g (90,5 mmól) 2-(bróm-metil)-propén-karbonsav-terc-butil-észter 360 ml vízmentes acetonitrillel készült, 0 *C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 15,63 g (113 mmól) szilárd kálium-karbonátot, majd 17,83 g (90,5 mmól) dibenzil-amin 600 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát. Ekkor exoterm reakció megy végbe, amelynek következtében a reakcióelegy hőmérséklete 10 *C-ra nő. A reakcióelegyet 0 ”C-on 0,5 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, ezt követően pedig megosztjuk víz és dietil-éter között. Az éteres fázist vízzel ismét mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Ekkor 31 g mennyiségben nyersterméket kapunk, amelyet átszűrünk szilikagél-rétegen, eluálószerként hexán és metilén-klorid 1: 1 térfogatarányú elegyét használva. így 23,8 g (78%) mennyiségben 62-63 ‘C olvadáspontú csapadékként 2- -(dibenzil-amino-metil)-propénkarbonsav-terc-bátil-észtert kapunk. Elemzési eredmények a C22H27N02 képlet alapján: számított: C% = 78,3, H% = 8,06, N%=4,15; talált: C% = 78,09, H% = 8,20, N% = 4,18. (b) Nitrogéngáz-atmoszférában keverés közben 14,98 g (20,75 ml, 148 mmól) diizopropil-amin 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, -30 ‘C-ra lehűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 59,3 ml 2,5 mólos n-butil-lítium-oldatot (148 mmól), az adagolás során a hőmérsékletet -20 'C alatt tartva. Ezt követően ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk, majd a reakcióclegyet -30 ‘C-ra lehűtjük és cseppenként hozzáadjuk 8,05 g (7,65 ml, 70,6 mmól) ciklopentán-karbonsav kis mennyiségű vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 0 ‘C-on 2 órán át keverjük, mely idő alatt fehér csapadék képződik. A csapadékos elegyet ezután -70 ‘C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadjuk 23,8 g (70,6 mmól) 2-(dibenzil-amino-metil)-propén-karbonsav-terc-butil-észter 35 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet -40 ‘C-on egy éjszakán át állni hagyjuk, majd beleöntjük 4,2 mólekvivalens jéghideg sósavoldatba (a végső pH-értéke 2). Az így kapott elegyet ezután dietil-élerrel extraháljuk, majd az éteres extraktumot sósavval, majd kétszer vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 40 g nyersterméket 500 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 0 és 5 térfogat% között változó mennyiségben metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. A tiszta frakciók bepárolásakor 18,3 g (57%) mennyiségben olaj formájában 3-(l-karboxi-ciklopentil)-2-(dibcnzil-amino-metil)-propionsav-terc-butil-észtert kapunk. Elemzési eredmények a C2gH37N04 képlet alapján: számított: C% = 77,47, H% = 8,26, N% = 3,10; talált: C% = 74,38, H% = 8,41, N% = 2,91. (c) Nitrogéngáz-atmoszférában a fenti (b) lépésben kapott terc-butil-észterből 11,97 g (26,54 mmól) 200 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 10,19 g (53 mmól) l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot, 3,94 g (29 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt, 16,08 g (22,15 ml, 159 mmól) trietilamint és 6,04 g (20 mmól) cisz-4-amino-ciklohexán-karbonsav-etil-észter-hidrokloridoL Szobahőmérsékleten 1 éjszakán át tartó keverést követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves fázist híg sósavoldattal kétszer, majd híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott 15,5 g nyersterméket 400 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1-10 térfogat% dietil-étert tartalmazó diklór-metánt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciók bepárlásakor 11,43 g (71%) mennyiségben olaj formájában 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
