202194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentil csoporttal szubsztituált glutáramid-származékok előállítására

23

HU 202 194 B

24

táblázat folytatása

A példa sorszáma

(Xli) általános képletű R7 csoport

Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) C H

N

105

C2H5

ÍXXXVIIl képletű csonort

a termékeket gyanta formájában kapjuk

106

H

(I) 60,40 8,80

(II) 60,64 8,87 (60,50 8,93

(két diasztereoizomer)

9.65;;;

9,80(1)

9,73)

107

C2H5

(XXXVIII) képletű csoport

gyanta

108

H

6Ö29 9JI (60,50 8,93

9 >68 9,73)(1)

(1> 0,5 H20

109. példa

2-IN2-(Metán-szulfonil)-L-lizil-amino-melill-3 ■{!• -l(cisz-4-karboxi-cisz-3-butil-ciklohexil)-karbamoill-ciklopentilj -propionsa v

1. 3-(l-Karboxi-ciklopentil)-2-amino-propionsav-terc-butil-észler

2,0 g (41 mmól) 3-(l-karboxi-ciklopentil)-2-(dibcnzil-amino-metil)-propionsav-terc-butil-észtcr-hidroklo- 30 rid 160 ml etanol és 20 ml trielil-amin elegyével készült oldatát 20 g 20 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-dihidroxid-katalizálorból előállítod palládiumkatalizátor jelenlétében 4,1 bar nyomáson hidrogénezzük. 18 óra elteltével a reakcióelegyet Arbicel márkane- 35 vű szűrőanyagon átszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot toluollal végzett azeotróp desztillálás útján megszárítjuk. így a lépés címadó vegyületét kapjuk 16,21 g mennyiségben olyan fehér csapadék formájában, amely 1 mólekvivalens trietil-amin-hidro- 40 klorídot tartalmaz.

2. 2-/N2-(Benzil-oxi-karbonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil )-L-lizil-amino-metill-3-ll-( 1 -karboxi-ciklopentil)l-propionsav-terc-butil-észter (diasztereoizomer) 45 Az 1. lépésben kapott termékből 8,24 g-ot (20,1 mmól)

és 9,50 g (18,9 mmól) ^-(benzil-oxi-karbonity-N6- -(terc-butoxi-karbonil)-L-lizin-4-nitro-fenil-észtert feloldunk 70 ml vízmentes metilén-kloridban, majd az így kapott oldathoz keverés és 10 *C-ra való lehűtés után 50 2,64 ml (18,9 mmól) trietil-amint adunk. 0,5 óra elteltével a reakcióelegy homogénné válik. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán átállni hagyjuk, majd először 1 mólos vizes citromsavoldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és 55 bepároljuk. A maradékot 500 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként növekvő mennyiségben etil-acetáíot tartalmazó hexánt (2:1-4:1), illetve végül etil-acetát, hexán és ecetsav 4:1: 0,05 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor az előállítani kívánt 60 diasztereoizomerck elegyét kapjuk 10,5 g mennyiségben színtelen gyanta formájában. Az izomereket ezután elválasztjuk egymástól 1 kg szilikagélen végzett kromatografálás útján, eluálószerként toluol, izopropanol és dielil-amin 10:2:1 térfogatarányú elegyét használva. 65

A jobban poláros diasztereoizomer dietil-aminsójái 3,01 g mennyiségben narancsszínű hab formájában kapjuk, majd ezt a habot feloldjuk etil-acetátban és a kapott oldatot először 1 mólos vizes citromsavoldattal, majd 25 telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás és bepárlás után a szabad savat kapjuk 2,81 g mennyiségben sárga hab formájában.

Elemzési eredmények a C33H51N309 képlet alapján:

számított: C% = 62,54, H% = 8,11, N% = 6,63;

talált: C% = 62,89, H% = 8,29, N% = 6,69.

Ha egy kisebb mintát további kromalografálásnak vetünk alá szilikagélen, növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal (2: 3 - 17 : 3) eluálva, akkor olyan krémszínű port kapunk, amelynek fajlagos forgatóképesség értékei a következők [alfa] “ = -2,8*,

[alfa] 353 = -3,6* (c = 0,5, etanol).

3. 2-IN1-(Benzil-oxi-karbonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizil-amino-metill-3-{-1 -l( cisz-4-etoxi-karbonil-cisz-3-butil-ciklohexil)-karbamoil/-ciklopentil}-propionsav-terc-bulil-észler A fenti 2. lépésben kapott termékből 650 mg-ot (1,03 mmól) 271 mg (1,03 mmól) c-4-amino-c-2-butil-r-1 -ciklohexán-karbonsav-etil-észter-hidrokloriddal reagáltatunk az 1. példában ismertetett módon, majd szilikagélen kromatografálást végzünk, eluálószerként növekvő mennyiségben etil-acetátot tartalmazó hexánt (7 : 3 - 4 : 6) használva. így a kívánt terméket kapjuk 630 mg (73%) mennyiségben halványsárga hab formájában.

Elemzési eredmények a . 0,75 H20 képlet

alapján:

számított: C% = 64,50, H% = 8,88, N% = 6,54;

talált: C% = 64,37, H% = 8,98, N% = 6,81.

4.2-IN1-(Metán-szulfonil)-L-lizil-amino-metill-3-{ I-l(cisz-4-karboxi-cisz-3-butil-ciklohexil)-karbamoill- ciklopenlilj-propionsav

i) A fenti 3. lépésben kapott termékből 620 mg-ot (0,735 mmól) 18 ml etanol és 2 ml víz elegyében hidrogénezünk 3,5 bar nyomáson 200 mg 5 tömeg% fémtar13