202194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentil csoporttal szubsztituált glutáramid-származékok előállítására
1 HU 202 194 B 2 A találmány tárgya eljárás új, ciklopentilcsoporttal szubsztituált glutáramid-származékok előállítására. A találmány szerinti vcgyülctck diuretikus hatásúak és így felhasználhatók a gyógyászat különböző területein, beleértve különböző kardiovaszkuláris rendellenességeket, így például a magas vérnyomást, a szívelégtelenséget és a vcseelégtelcnségct. A találmány szerinti vegyületck inhibitorai a cinkfüggő, neutrális endopeptidáznak (E.C.3.4.24.11); ez az enzim részt vesz számos peptidhormon, így többek között a szívpitvari (alrális) natriurctikus faktor (ANF) lebontásában. Az ANF-et a szív választja ki és igen hatékony értágító, diuretikus és natriuretikus hatású. így tehát a találmány szerinti vegyületck a neutrális endopeptidáz (E.C.3.4.24.11) gátlása útján potenciálják az ANF biológiai hatásait Közelebbről a találmány szerinti vegyületek diuretikus ágensek, amelyek sokféle megbetegedés, így például magas vérnyomás, szívelégtelenség, angina, veseelégtelenség, premenstruális szindróma, ciklikus ödéma, Menier-kór hipcraldoszteronizmus (primer és szekunder) és fokozott kalciumvizelés (hiperkalciuria) kezelésére használhatók. Az ANF hatásait potenciáló képességükre tekintettel a találmány szerinti vegyületck felhasználhatók a zöldhályog (glaukóma) kezelésére is. A neutrális endopeptidáz (E.C.3.4.24.11) hatását gátló képességükre tekintettel a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a gyógyászat további területein, így például asztma, gyulladások, fájdalom, epilepszia, emocionális zavarok, elmebaj és öregkori zavarodottság, elhízás és gasztrointesztinális rendellenességek (különösen a hasmenés és az irritálható bel szindróma) kezelésére, a gyomorsavkiválasztás modulálására és a túlzott veseműködés (hiperreninaemia) és fehérvérűség kezelésére. A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. Az (I) általános képletben B jelentése -CHz- vagy -(CH^r- képletű csoport; R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése R3CONH- vagy R5’S02NH- általános képletű csoport vagy aminocsoport, és R5 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, naflil-, fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy alkoxicsoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoport, és R5’ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R4 jelentése benzil-, amino-butil- vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 és R4 együtt 5-tagú, telített karbociklusos gyűrűt alkot; és n értéke 0 vagy 1. Az (I) általános képlet helyettesítői esetében - hacsak másképpen nem jelezzük - a három vagy ennél több szénatomot tartalmazó alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. „Halogénatom” alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Az (I) általános képletű vegyületek számos aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak, és így enantiomerek és diasztereomerek formájában lehetnek. A találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük mind az elkülönített egyes izomereket, mind az izomerelegyek előállítását. Az amidkötéshez viszonyítva az R1 és -Ű02H szubsztituensek térbeli geometriája cisz vagy transz lehet Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati célokra előnyösen felhasználhatók úgy, hogy egyik vagy mindkét karboxilcsoportjukon biolabilis észterképző csoportot hordoznak. A „biolabilis észterképző csoport” kifejezés jól ismert az átlagos szerves vegyész számára, azaz olyan csoportra utal, amely a szervezetben (I) általános képletű dikarbonsavra bomló észtert alkot. Számos ilyen észterképző csoport ismeretes például a penám-karbonsavak kémiájából vagy az ACE-inhibitor típusú, magas vérnyomást csökkentő ágensek kémiájából. Az (I) általános képletű vegyületek esetében az ilyen biolabilis észterek különösen előnyösek orális beadás esetén. Bármely konkrét észterképző csoport alkalmassága kiértékelhető hagyományos, állatokban vagy in vitro enzimekkel végzett hidrolízisvizsgálatokban. Közelebbről, az optimális hatás biztosítása céljából kívánatos, ha az észternek ellenállónak kell lennie hidrolízissel szemben az emésztő enzimek általi abszorpciót megelőzően, de könnyen hidrolizálhatónak kell lennie például a máj enzimjei által. Ilyen módon a hatásos dikarbonsav a véráramba jut az orális abszorpciót követően. A rövidszénláncú alkil-észterckcn (különösen az etilésztereken) és a benzil-észtcrcken túlmenően a célszerűen alkalmazható biolabilis észterek közé tartoznak alkanoil-oxi-alkil-észterek és ezek alkil-, cikloalkil- és arilcsoportokkal helyettesített származékai, aroil-oxialkil-észterek, aril-észterek, aralkil-észterek és a halogén-alkil-észtcrck, melyekben az említett alkanoil- és alkilcsoportok 1-8 szénatomot tartalmaznak és egyenes vagy elágazó láncúak lehelnek, illetve az arilcsoport adoü esetben egy vagy több halogénatommal vagy egy vagy több 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fend-, naftil- vagy indanilcsoport lehet. így például az etil- és benzilcsoportlól eltérő biolabilis észlcrképző csoportokra a következő csoportokat említhetjük: l-(2,2-dietil-butiril-oxi)-elil-, 2-etil-propionil-oxi-metil-, l-(2-etil-propionil-oxi)-etil-, l-(2,4-dimetil-benzoil-oxi)-etil-, alfa-benzoil-oxi-benzil-, 1- (benzoil-oxi)-etil-, 2-metil-l-propionil-oxi-propil-, 2,4,6-trimetil-benzoil-oxi-metil-, l-(2,4,6-trimetil-benzoil-oxi)-etil-, pivaloil-oxi-metil-, fenetil-, fenpropil-, 2,2,2-trinuor-etil-, 1- vagy 2-naftil-, 2,4-dimetil-fenil-, 4-(terc-butil)-fenil- és 5-indalil. Különösen előnyös biolabilis észterképző csoportok az etil-, benzil-, 2,4-dimetil-fenil-, 4-(terc-butil)-fenil- és az 5-indanilcsoport. Az egyik vagy mindkét karboxilcsoporton 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- (különösen etil-) vagy benzilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek aktívak azáltal, hogy in vivo hidrolízist szenvednek. Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy 4-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, különösen n-butilcsoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében a karboxilcsoport a ciklohexángyűrű 3- vagy 4-helyzetében kapcsolódik. Ezek közül is különösen előnyösek azok, amelyek cisz-konfigurációjúak az amidcsoportra vonatkoztatva. Előnyös továbbá, ha B jelentése -(CH^r- képletű csoport, R2 jelentése R5CONH- vagy aminocsoport, és n értéke 1. Különösen előnyösen R2(l-5 szénatomos)alkil-CONH, fenil-CONH- vagy (1-4 szénatomos)alkil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
