202194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentil csoporttal szubsztituált glutáramid-származékok előállítására
3 HU 202 194 B 4 szulfonil-aminocsoportot, R3 hidrogénatomot és R41-4 szénatomos alkil-, benzil- vagy amino-butilcsoportot jelent Különösen előnyős konkrét vegyületek a következő vegyületek: 2-(N2-acetil-L-lizil-amino-metil)-3- {1 -/(cisz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil/-ciklopentil} -propionsav; 2-(N2-benzoil-L-lizil-amino-metil)-3-{ l-/(cisz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil/-ciklopentil} -propionsav; 2-(N2-naftoil-L-lizil-amino-metil)-3- {l-/(cisz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil/-ciklopentil} -propionsav; 2-(N2-acetil-L-üzil-amino-metil)-3- {1 -/(cisz-4- -karboxi-cisz-3-butil-ciklohexil)-karbamoil/-ciklopentil) -propionsav; 2-(N2-acetil-L-lizil-amino-metil)-3- {l-/(cisz-4- -karboxi-transz-3-butil-ciklohexil)-karbamoil/-ciklopentil} -propionsav; 2-/N2-(metán-szulfonil)-L-lizU-amino-metil)-3-- {l-/(cisz-4-karboxi-cisz-3-(3-metil-butil)-ciklohexil)-karbamoil/-ciklopentil} -propionsav és 2-/N2-(metán-szulfonil)-L-lizil-amino-metil)-3-- {l-/(cisz-4-karboxi-cisz-3-butil-ciklohexil)-karbamoil/-ciklopcntil} -propionsav. Az (I) általános képlett! vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képlett! vegyületet - a képletben R6 és R7 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport vagy ismert karboxi-védőcsoport, míg a többi helyettesítő jelentése az (I) általános képletnél megadott azzal a megkötéssel, hogy R2 jelentésében bármely reakcióképes csoport adott esetben védve lehet - hidrolízisnek és/vagy hidrogenolízisnek és/vagy a védőcsoportok eltávolítására alkalmas műveletnek vetünk alá. A kiindulási anyagként használt (I!) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (III) általános képletű amint - a képletben R1, R3, R4, R6 és R7 jelentése a korábban megadott - valamely (IV) általános képletű karbonsavval - a képletben R5 jelentése a korábban megadott és a rcakcióképes csoportok védettek lehetnek - acilezünk. A (III) és a (IV) általános képletű vegyületek reagáltatását szokásos kondenzálási módszerekkel hajthatjuk végre. Az egyik ilyen ismert módszer értelmében a reakciópartnereket feloldjuk egy szerves oldószerben, például diklór-metánban, egy diimid típusú kondenzálószert, például l-etil-3-/3-(dimetil-amino)-propil/-karbodiimidet vagy N,N’-diciklohexil-karbodiimidet használva, előnyösen 1-hidroxi-benztriazol és egy szerves bázis, például N-metil-morfolin jelenlétében. A reakció általában 12-24 órán belül teljes szobahőmérsékleten. A terméket ezután hagyományos módszerekkel különíthetjük el. Például a karbamid mellékterméket vizes mosással vagy szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A terméket kívánt esetben kristályosítással vagy kromatografálással tovább tisztíthatjuk. A (II) általános képletű diészterck (I) általános képletű dikarbonsav-származékokká való átalakításának körülményei a (II) általános képletű vegyületek R6 és R7 helyettesítőinek pontos jellegétől és számos egyéb tényezőtől függnek. így például ha R* és R7 egyaránt benzilcsoportot jelent, akkor a (II) általános képletű vegyület hidrogénezésekor közvetlenül (I) általános képletű dikarbonsavat fogunk kapni. Alternatív módon ha R6 és R7 közül az egyik benzil- és a másik alkilcsoport, akkor a hidrogénezés eredményeképpen egy monoésztert kapunk termékként Ez azután a dikarbonsav termékké hidiolizálható, amikor megint csak egy dikarbonsavat kapunk termékként Ha R6 és R7 közül az egyik terc-butilcsoport, akkor a (II) általános képletű vegyületet trifluor-ecetsawal kezelve a megfelelő savat kapjuk. Az R6 és R7 helyén benzil- vagy rövidszénláncú aíkilcsoportot tartalmazó diésztert trimetil-szilil-jodiddal reagáltatva is előállíthatók termékként a megfelelő dikarbonsavak. Ha R6 vagy R7 esetében egy másfajta karboxi-védőcsoportot hasznosítunk, akkor megfelelő körülményeket kell biztosítani a végső lépésben eltávolítására és így egy (I) általános képletű dikarbonsav előállítására. Végül az R2 jelentésében esetleg jelenlévő védőcsoportok ezek jellegétől függő módszerekkel távolíthatók el. így ha R2 jelentésében aminocsoport van, akkor ez benzil-oxi-karbonil-aminocsoport formájában lehet védve, a benzil-oxi-karbonilcsoport pedig zárólépésként katalitikus hidrogénezéssel távolítható el. Akiindulási anyagként használt (III) általános képletű cikloalkil-szubsztituált glutársav-monoészterek a 0274234 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett különböző módszerekkel állíthatók elő. A (IV) általános képletű karbonsavak általában ismert, kereskedelmi forgalomban beszerezhető vegyületek vagy pedig ismert módon állíthatók elő. Az R2 helyén R5'S02NH általános képletű csoportot hordozó (II) általános képletű vegyületek teljesen analóg módon valamely (III) általános képletű vegyület és valamely R3'S02-Hal általános képletű szulfonil-halogenid-származék reagáltatása útján állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá a 0274234 számú európai közrebocsátási iratban, illetve az A reakcióvázlatban bemutatott módon. Az A reakcióvázlatban a helyettesítők jelentése a korábban megadott, de R2 jelentésében a reakcióképes csoportok adott esetben védettek lehetnek. A védőcsőért bevitelére, illetve a kapcsolási reakcióra a módszerek azonosak a korábban ismertetettekkel. Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek az említett bejelentésben ismertetett módon állíthatók elő. Miként korábban említettük, a találmány szerinti vegyületek a neutrális endopeptidáz (E.C.3.4.24.11) hatásos inhibitorai. Ez az enzim részt vesz számos peplidhormon lebontásában. Közelebbről, mi ismertük fel, hogy részt vesz a szívpitvari natriuretikus faktor (ANF) lebontásában. Ez az utóbbi hormon a szív által kiválasztott, rokonszerkezetű natriuretikus peptidek családjából áll, amelyek közül az embereknél előforduló fő forma alfa-hANP néven ismeretes, 28 aminosavból álló peptid (lásd például Sagnella, G.A. és MacGreggor G.A.: Nature, 309. 666 (1984) és Atlas, S.A. és munkatársai: Nature, 309. 717-725 (1984)). így tehát a találmány szerinti vegyületek az ANF-nek az endopeptidáz E.C.3.4.24.11 által történő lebontását megakadályozva potenciáim képesek az ANF biológiai hatását, és így a találmány szerinti vegyületeket diuretikus és natriuretikus ágensként lehet használni számos korábban ismertetett betegség kezelésénél. A neutrális endopeptidázzal (E.C.3.4.24.11) szembeni aktivitás kiértékelése a Gafford, J.T., Skidgel, R.A., Erdos, E.G. és Hersh, L.B. által a Biochemistry, 32. 3265-3271 (1983) szakirodalmi helyen ismertetett kiértékelési módszeren alapul. A módszer végrehajtása so5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
