202191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-hidroxi-diprafenon és savaddiciós sói előállítására
1 HU 202 191 B 2 A találmány tárgya új eljárás 5-hidroxi-diprafcnon és savaddíciós sói előállítására. A 33 28 376 számú nemet szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban többek közölt közük az (I) képletű 5-hidroxi-diprafenon, vagyis a 2-[2’-hidroxi-3’-(l,l-dimctil-propilamino)-propoxi]-5-hidroxi-ß-fenil-propiofcnon előállításának módját. E szerint a vegyülctet úgy állítják elő, hogy megfelelően szubsztituált acetofcnonból, például 2,5-dihidroxi-acctofenonból indulnak ki, a fcnolgyűrűn 5-helyzetben lévő hidroxilcsoportot bcnzil-bromiddal étcrczik (kitermelés körülbelül 72%), majd benzaldehiddel reagáltatják; a megfelelő a,ß-tclitetlen keton, például az 5-bcnziloxi-2-hidroxi-bcnzal-acctofenon keletkezik (kitermelés körülbelül 57%). Ezt a vegyülctet epiklórhidrinncl reagáltatják, ekkor csaknem kvantitatív kitermeléssel 2- -(2’,3’-epoxi-propoxi)-5-benziloxi-benzal-acetofenon képződik, ezt 1,1-dimetil-propilaminnal reagállatva 2-[2’-hidroxi-3’-(l,l-dimetil-propilamino)-propoxi]-5- -bcnziloxi-benzal-acctofcnon keletkezik. Az 5-hidroxidiprafenont körülbelül 17%-os kitermeléssel kapják 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében végrehajtott hidrogénczéssel. A soklépcsős eljárás összkitermelése körülbelül 7%. Ez az eljárás nem alkalmas az 5-hidroxi-diprafcnon üzemi méretben való előállítására, mivel a szükséges 2,5-dihidroxi-acetofcnon rossz kitermeléssel állítható csak elő, és ezért viszonylag drága. A hidrokinon Friedel-Crafls szerinti acilczésekor előnyösen fcnolcszterck keletkeznek. Találmányunk tárgya olyan előnyösebb eljárás 5- -hidroxi-diprafenon előállítására, amelyben könnyen hozzáférhető kiindulási vegyülctet alkalmazunk, és amelynek összkitermclése jelentősen jobb. A találmány szerinti eljárás a következő: Az olcsó és könnyen hozzáférhető hidrokinonból és hidrofahéjsavból (ß-fenil-propionsavb01) a 2,5-dihidroxi-ß-fenil-propiofenont cink-kloriddal végrehajtói! kondenzációval körülbelül 86%-os kitermeléssel kapjuk. A következő reakcióhoz a vegyüld 5-hidroxi-csoportját olyan védőcsoporttal védjük, amely a későbbiekben könnyen eltávolítható. Előnyös védőcsoport a benzilcsoporL Ezután a 2-hidroxi-csoporlot enyhe körülmények között epiklórhidrinncl éterezzük. Ezt a reakciót előnyösen izopropanol oldószerben, visszafolyatás közben' hajtjuk végre. A kitermelés kvantitatív. A terméket további tisztítás nélkül felhasználhatjuk a következő szakaszban. Ezután az 5-helyzctű védett hidroxiesoportot tartalmazó 2-(2’,3’-epoxi-propoxi)-ß-fenil-propiofenont enyhe körülmények közölt 1,1-dimctil-propilaminnal (terc-pcntilaminnal) rcagáltatjuk. Ezt a reakciót (az epoxigyűrű felnyitását) visszafolyalás közben hajtjuk végre oldószerként előnyösen metanolt használva. A 2-[2’-hidroxi-3’-(l,l-dimctil-propilamino)-propoxi]-ß-fcnil-propiofcnont az 5-hclyzetbcn lévő védett hidroxilcsoporttal kapjuk. Erről a vcgyülctről az eljárás utolsó fázisában könnyen leválaszthatjuk a védőcsoportot. Ha a védőcsoport bcnzilcsoport, ezt palládium-szén jelenlétében végrehajtott katalitikus hidrogénezésscl távolítjuk cl. Előnyösen 10%-os palládium-szén katalizátort alkalmazunk, és a reakciót szobahőmérsékleten, metanol jelenlétében hajijuk végre. Ennek a szakasznak a kitermelése körülbelül 73%. Az összkitermclés legalább körülbelül 46%. A kapott 5-hidroxi-diprafcnont sóvá alakítására adott esetben szervetlen vagy szerves savval reagáltatjuk. Megfelelő szervetlen vagy szerves savak például a sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, kénsav, oxálsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, malcinsav, citromsav, szalicilsav, adipinsav és benzoesav. A sókat általában önmagában ismert módon állítjuk elő a szabad bázis vagy oldatai és a megfelelő sav vagy oldatai összekeverésével szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban, például metanolban, etanolban vagy propanolban, vagy kevés szénatomos ketonban, például acctonban, például dietil-étcrbcn, tetrahirofuránban vagy dioxánban. A kristályosodás javítására az említett oldószerek elegye is használható. Az 5-hidroxi-diprafcnonnak és sóinak antiarritmiás tulajdonságaik vannak, ennélfogva a szívarritmia kezelésére használhatók. A találmány illusztrálására a példa szolgál. Példa a) 2J-Dihidroxi-$-fenil~propiofenon 16,5 g (120 mmól) vízmentes cink-kloridot 15 g (100 mmól) hidrofahéjsavval összeolvasztunk. A kapott tiszta olvadékhoz 11 g (100 mmol) hidrokinont adunk, és a keveréket 90 percen át 160 "C-on hevítjük. Lehűtés után a reakciókeveréket vízzel hígítjuk, és 10%-os sósavval mossuk. A vizes fázis eltávolítása után a maradék olaj kristályosodik; a keletkező nyersterméket vízből átkristályosítjuk. A kitermelés 20,8 g (86%). Olvadáspontja 118-119 *C. b) 2-Ilidroxi-5-benziloxi-$-fcnil-propiofenon 20,8 g (86 mmól) 2,5-dihidroxi-ß-fcnil-propiofenont, 15,4 ml (130 mmól) benzil-bromidot és 12,5 g (90 mmól) kálium-karbonátot visszafolyatás közben három óra hosszat 200 ml acetonnal hevítünk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot etil-acctátban oldjuk, és három ízben 150-150 ml 2 n nálrium-hidioxid-oldallal extraháljuk. Ezután a szerves fázist 150 ml 2 n sósavval extraháljuk, majd vízzel közömbösre mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etanol-aceton 2 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 25,2 g (88,3%). Olvadáspontja: 65-67 *C. c) 2-(T 3’ -Epoxi-propoxi)-5-benziloxi-$-fenil-propiofenon 25,2 g (75,9 mmól) 2-hidroxi-5-benziloxi-ß-fcnilpropiofenont visszafolyatás közben 50 ml epiklórhidrinnel, 3,4 g nátrium-hidroxiddal és 50 ml izopropanollal 6 óra hosszal hevítünk. A terméket forrón szűrjük, és a szüredéket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot tiszu'tás nélkül alkalmazzuk a következő szakaszban. A kitermelés kvantitatív. d) 2-/2’ -llidroú-3’ -(1 ,l-dunelil-propilamino)-propoxi]-5-benziloxi-§-fenil-propiofenon 20,7 g (75,9 mmól) 2-(2\3’-epoxi-propoxi)-5-bcnziloxi-ß-fcnil-propiofenont visszafolyatás közben 3 óra hosszat 50 ml tcic-pertilaminnal, 300 ml metanolban hevítünk. Csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 200 ml metanollal hevítjük. Lehűlés után 3,2 g mellékterméket leszivatunk. A szüredéket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot to5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
