202188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás poliamin-származékok előállítására
17 HU 221 188 B 18 zönséges fertőző betegségek, mint a Penumocystic carinii. Mint ismeretes, az emberi szenvedést és halált tekintve a malária marad a világon a legnagyobb mértékű fertőzés. Még napjainkban is reménytelen szükséglet mutatkozik gyakorlatban jól alkalmazható, hatékony és biztonságos gyógyszerekben, mert a malária kezelésében elért eredmények ellenére a malária egyre jobban terjed, a széles spektrumban rezisztens Plasmodium falciparum törzsek szétterjednek, s ezeknek a legveszélyesebb plasmodium fajoknak a gyógyszerekkel szembeni rezisztenciája egyre nő. Megállapították, hogy több mint 200 millió ember szenved maláriában és csak egyedül Afrikában évente több mint 1 millió ember hal meg maláriában, s az is jól ismert tény, hogy az ide-oda utazással a helyi régiókból szétterjed a fertőzés. Mindezek fényében érthető, hogy milyen különlegesen fontos problémát old meg a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknek adott esetben valamilyen omitin dekarboxiláz inhibitorral együtt való alkalmazása a malária, így különösen a vivax és ovale malária, falciparum malária (beleértve a cerebralis maláriát), malariae malária, valamint a maláriás vérvizelés és az algid malária gyógyításában. Természetesen ezeknek a vegyületeknek a felhasználhatósága nem korlátozódik a malária kezelésében való alkalmazásra. Standard laboratóriumi módszerek alapján, ismert protozoaellcni szerekkel (például ilyen a chloroquin) való összehasonlítás után az (I) általános képletű vegyületek a protozoák okozta betegségek gyógyításában körülbelül 1-100 mg/testtömeg kg napi dózisban hatékonyak. Parenterális beadás esetén előnyös a körülbelül 10-30 mg/kg dózis, míg enterális beadás esetén ennek körülbelül 3-5-szöröse szükséges. A kezelés kezdeti szakaszában körülbelül 3 napig, előnyös a gyógyszert naponta háromszor beadni, majd ezt követi a napi egyszeri adagban való beadás. Előnyös beadási mód az intramuszkuláris. A terápiában alkalmazható megfelelő omitin dekarboxiláz inhibitorok az a-difluor-metil-omitin és az a-monofiuor-melil-omitin, bár egyéb ismert ODC inhibitorok is használhatók. A megfelelő argini dekarboxiláz inhibitorok a mono- és difluor-metil-arginin-származékok: ezek az ODC és ADC inhibitorok a szakember számára jól ismertek. Az nyilvánvaló, hogy ha bármelyik szóban forgó protozoa az arginin dekarboxiláz enzimet használja poliamin mctabolizmusában, akkor az együttes terápiában az ADC inhibitorokat kell alkalmazni; hasonlóképpen, ha a fertőzd protozoa omitin dekarboxiláz enzimet használ poliamin mctabolizmusában, akkor az együttes terápiában valamilyen ODC inhibitort alkalmaznak. Ha alkalmazunk valamilyen ODC vagy ADC inhibitort, akkor ezeket körülbelül 50- 500 mg/testtömeg kg napi mennyiségben használjuk, általában kb. 10-20 g-ot egy 70 kg-os beteg esetében. Az együttes terápiában az inhibitorokat a kezelés elején az (I) általános képletű új poliamin hatóanyaggal együtt kell beadni úgy, hogy az egész kezelés alatt fenntartsunk egy megfelelő vérszintet. A kezelendő páciens állapotától függően, amit az orvos határoz meg, az ODC vagy ADC inhibitorokat előnyösen intravénásán adjuk be, vagy valamilyen oldatban megitatjuk a beteggel. A gyakorlatban a protozoa elleni poliamint és az arginin vagy omitin dekarboxiláz inhibitorokat nem adjuk be egyetlen gyógyszerkészítmény formájában. Előnyösebb a közös beadás külön-külön kiszerelési formában. Például, előnyös az (I) általános képletű poliamint beadni három egyenlő dózisban, míg előnyösen a dekarboxiláz inhibitorodat) kétszer naponta adjuk be. A kezelés egy fontosabb szempóntja, hogy mindkét gyógyszert egymással összefüggésben alkalmazzuk. A betegségek kezelésének leghatékonyabb módja az, ha az (I) általános képletű hatóanyagot együttes terápiában alkalmazzuk a megfelelő dekraboxiláz inhibitorral. Az enterális és parenterális beadás céljára alkalmas készítményeket ismert módon állítjuk elő, így például steril, intramuszkuláris injekció céljára alkalmas oldatokat készítünk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül leghatásosabbak azok, amelyek a központi alkilén láncban 6-9 szénatomot tartalmaznak, még előnyösebbek azok, ahol az alkilén lánc 6, 7 és 8 tagú. Szintén előnyösen alkalmazhatók a fenti betegségek gyógyításában azok a vegyületek, ahol a központi alkilén lánc bármelyik oldatához kapcsolódó alkilén lánc 2,3 vagy 4 szénatomot tartalmaz, legelőnyösebbek az itt 3 szénatomot tartalmazó vegyületek. így legelőnyösebb hatású vegyületek azok, ahol a poliamin molekularész 3-6- 3,3-7-3, 3-8-3, 3-9-3,2-7-2,2-8-2,2-9-2,4-6-4, 4-7-4,4-8-4 vagy 4-9-4 felépítésű. Előnyös a 3-6-3, 3-7-3,3-8-3 és 3-9-3; legelőnyösebb a 3-7-3 és 3-6- 3 felépítés. Előnyös terminális R csoport a benzil-csoport, a vegyület előnyösen bisz-benzil. Minden esetben a szimmetrikus vegyületek előnyösek. Legelőnyösebb a bisz-benzil-3-7-3 felépítésű vegyület. Azokban az esetekben, ahol R jelentése alkilcsoport, előnyösek az R helyén metil-, etil- vagy bisz-dimetil-, bisz-dictil-csoportokat tartalmazó vegyületek. A legelőnyösebb omitin dekarboxiláz inhibitor az a-difluor-metil-omitin; legelőnyösebb arginin dekarboxilás inhibitor az a-difluor-metil-arginin. Néhány találmány szerinti vegyület hatásosságát az alábbiak szerint teszteltük. Viszcerális (zsigeri) Leishmaniasis kezelése egereknél B ALB/C egereket L donovani protozoával i.v. megfertőztünk (0 nap). A 21. nap (1. vizsgálat), a 17. napon (2. vizsgálat), a 10 napon (3. vizsgálat) vagy a 13. napon a fertőzött állatok kaptak vivőanyagot (kontrollcsoport), 27695 számú vegyületet, NJ4’-bisz{3-[(fenil-metil)-amino]propil}-l,7-diaminoheptán-t 15 mg/kg-os dózisban, i.p. 3-szor naponta, 5 napig; vagy 28314 számú vegyületet N,N’-bisz[3-(etilamino)propil]-l,7-heptán -diamint 15 mg/kg-os dózisban, i.p., 3-szor naponta, 5 napig. Három nappal a kezelés befejezése után meghatároztuk a májkárosodást. Vizsgálat Kezelés n Máj amastogot (kőzépérték ±S. E.) x 107 Parazita gátlása (kontroll %-a) 1 kontroll 9 5.7±0.77 27695 9 0.9810.32 83 2 kontroll 10 10.412.0 27695 8 0.7910.19 92 3 kontroll 7 4.810.74 27695 7 0.1810.05 96 4 kontroll 6 33.9 28314 6 30.6 9.7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
