202112. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 5-szubsztituált pirimidin-nukleozidot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202112B A találmány tárgya eljárás hatóanyagként 5- szubsztituált pirimidin-nukleozidot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények előnyösen alkalmazhatók herpes vírus fertőzés kezelésére vagy megelőzésére. A SNS vírusok közé tartozó herpes csoportbeliek okozzák a leggyakoribb vírusos megbetegedéseket. Ebbe a csoportva tartozik a herpes simplex vírus (HSV), a varicella zoster (VZV), a cytomegalovirus (CMV) és az Epstein-Barr virus (EBV). A varicella zoster vírus okozza a bárányhimlőt és az övsömört. A bárányhimlő az immunitás nélküli gazdában kialakuló elsődleges betegség, amely gyermekeknél általában enyhe lefolyású és hólyagos kiütés és láz jellemzi. Az övsömör a fenti betegség visszatérő forrná ja, amely korábban varicella zoster vírussal fertőzött felnőtteknél jelentkezik. Az övsömör klinikai megnyivánulása az idegfájdalom és hólyagos bőrkiütés, amely féloldalasán és dermatomálisan oszlik el. A gyulladás elterjedése bénuláshoz és görcsökhöz vezethet. Ha ez az agyhártyára is kiterjed, kóma jelentkezhet. Immunhiányos betegnél a VZV súlyos, akár halálos betegséget okozhat. A VZV súlyos következményekkel járhat továbbá olyan betegeknél, amelyek átültetés után vagy rosszindulatú daganatképződés elleni kezelés miatt immunreakciót csökkentő gyógyszerkészítényeket szednek, valamint veszélyes komplikációkkal járhat AIDS betegeknél. Más herpes vírusokhoz hasonlóan a vírus CMV fertőzés esetén is egy életen keresztül a szervezetben marad és az elsődleges fertőzést követően a vírus éveken keresztül lappanghat. A klinikai hatás a haláltól és súlyos betegségektől (kisfejűség, máj-lépmegnagyobbodás, sárgaság, viselkedési zavarok) kezdve fejlődési visszamaradottságon, légzőszervi érzékenységen és fülfertőzésen keresztül a szimptómák teljes hiányáig terjed. AIDS betegknél a halál egyik elsődleges oka a CMV fertőzés, mivel a felnőtt népesség mintegy 80%-a látens formában fertőzött és ez immunhiányos betegeknél aktiválódhat. Az Epstein-Barr vírus (EBV) Pfeiffer-féle mirigylázt okoz, és kiváltó oka lehet még az orrgaratráknak, immunoplasztikus nyirokszövctdaganatnak, Burkitt-féle limf ómának és hajleukómának. Kísérleteket végeztük herpes vírus fertőzés nukleozid analógokkal történő kezelésére. Intermedierként alkalmazható a 2’-dezoxi-5-etinil-uridin, amelynek szintézisét Barr és munkatársai: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1263/1978/ ismerteti. Avegyület in vitro vírus elleni hatását tehénhimlő és herpes simplex ellen vizsgálták (például Walker és munkatársai: Nucleic Acid Res., Special Pub. No. 4,1978,1 601020, számú nagy-britanniai szabadalmi leírás), de humán gyógyászatban hasznosítható hatást nem mutattak ki. A86 305 297. számú európai szabadalmi bejelentésben a 2’-dezoxi-5-etinil-uridin és gyógyászatiig alkalmazható származékai felhasználását ismertetik cytomegalovirus (CMV) vagy varicella zoster vírus (VZV) által okozott humán vírusos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére. Meglepő módon azt találtuk, hogy bizonyos, 5- helyzetben telítetlen csoporttal szubsztituált piri-1 midin-nukleozidok a gyógyszerterápiában előnyösen alkalmazhatók bizonyos vírusos fertőzések kezelésére. A vegyületek előnye, hogy in vitro sejttenyésztéses toxicitásvizsgálatok szerint viszonylag alacsony toxicitással rendelkeznek. Bizonyos 5-szubsztituált nukleozidok, így a 2’dezoxi-5-etinil-citidin, 2’-dezoxi-5-(l-propinil)uridin, 1 -(béta-D-arabino-furanozü)-5-etinil-uracil, 1 -(béta-D-arabino-furanozil)-5-propinü-uracü, 1 -(béta-D-arabino-furanozil)-5-etinü-citozin, amelyek a találmány értelmében VZV, CMV és EBV fertőzések kezelésére alkalmazhatók, ismertek (J. Med. Chem., 26(5), 661-666 /1983/, J. Med. Chem., 26(9), 1252-1257 /1983/, Antimicrobial. Agents Chemother. 17(6), 1030-1031 /1980/, Nucleic Acid Symp. Ser. 9,103-106 /1981/, Biochem. Parmacol. 52(4), 726-729/1983/) mint herped vírus elleni szerek azonban egy adott vegyület herpes családba tartozóvírus elleni potenciális hatása nem következtethető a csoportba tartozó másik vírussal végzett korábbi vizsgálatokból. így nem lehetséges annak a megjóslása, hogy egy olyan vegyület, amely bizonyos hatást mutat HSV ellen, azonos, vagy jobb hatást fog mutatni VZV, CMV és/vagy EBV ellen. Az említett pirimidin-nukleozidok az (I) általános képlettel ábrázolhatok, a képletben R* jelentése oxocsoport vagy iminocsoport, Rz jelentése hidrogénatom vagy metücsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, azzal a megszorítással, hogy a) R1 jelentése oxocsoport és R4 jelentése hidrogénatom, ha Rz jelentése metilcsoport, vagy b) R4 jelentése hidroxilcsoport, ha R^elentése hidrogénatom és R1 jelentése oxocsoport. Különösen jelentős vírus elleni hatással, elsősorban VZV elleni hatással rendelkeznek a következő vegyületek: 2’-dezoxi-5-(l-propinü)-citidin, l-(béta-D-arabino-furanozü)-5-propinU-citozi n. Jelentős vírus elleni hatással, elsősorban VZV és bizonyos esetekben CMV ésEBV elleni hatássalrendelkeznck továbbá a következő vegyületek: 2’-dezoxi-5-etinü-citidin, 2’-dezoxi-5-( 1 -propinil)-uridin, l-(béta-D-arabino-furanozil)-5-etinil-uracil, l-(béta-D-arabino-furanozil)-5-propinü-uracü, l-(béta-D-arabino-furanozil)-5-etinil-citozin. A hatóanyagok bármüyen ismert módon adagolhatok, amely a kezelt beteg állapotának figyelembevételével alkalmazhatók. így adagolhatok orális, rektális, nazális, topikus (így bukkális vagy szublinguális), vaginális és parenterális (így szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intradermális, intrapekális és cpiturális) úton. A hatóanyag szükséges mennyisége egy sor faktortól, például a kezelt beteg állapotától függ, és ezek figyelembevételével szakember által könnyen meghatározható. A megadott indikációknál a hatékony dózis általában0,1-250mg/kg testtömeg, előnyösen 1-100 mg/kg testtömeg, elsősorban 5-30 mg/kg testtömeg naponta. Az optimális napi dózis mintegy 15 mg/kg testtömeg (ellenkező értelmű megjelölés hiányában a megadott dózis az alapmolekulára vonatkozik, só- és észter-származékok esetén a 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
