202108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szerotonin antagonista hatású indol-karbonsav vagy imidazolil-metil- karbazol-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202108B mennyiségben adagolva 2 órával a vizsgálat előtt, csökkenti az SAP időtartamát a magas helyre - amelyen más egér nincs jelen - helyezett egerek esetében. Az E vegyületet 0,01 mg/kg mennyiségben adagolva azonos hatást mutatott mint az összehasonlító clobazam, ennél magasabb dózis esetében azonban a hatás, illetve az időtartam kisebb volt. Corticosterone szint (endokrinológiai profil) Egerek esetében, amelyeket új környezetbe helyezünk, például tolókocsival egyik helységből a másikba visszük őket, a corticosterone plazma szint növekedése figyelhető meg, ami tipikusan stressz-hatással összefüggő zavar eredménye, amelyet benzodiazepinek és barbiturátok adagolásával csökkenteni lehet. (Lahte RA., Borsulm G, Res. Comm. Chem. Path. Pharm. 11:596-603; G. Le Für et al., J. Pharm, exp. Ther. 211:305-308). A találmány szerinti vegyületek adagolása esetében (E vegyület) 1-10 mg/kg orális dózis esetében a corticosterone szint csökkenése volt megállapítható, ennél alacsonyabb dózisok (0,1 -0,3 mg/kg) növelik a hormon plazma szintjét. Ez hasonló a diazepamnál megfigyelt hatással. Összefoglalva az előzőeket, megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületek elősegítik a közeledés-orientált társasági magatartást stressz-es szituációkban. Ennek alapján e vegyületek alkalmasak stressz által kiváltott idegi megbetegedések esetében, így például társasági visszavonulások, affektiv megbetegedések esetében. Az, hogy a találmány szerinti vegyületek növelik a corticosterone plazma szintet, azt jelenti, hogy előnyösen alkalmazhatók idős korúak éberséggel kapcsolatos megbetegedései esetében. A találmány szerinti vegyületeket az ismertekhez, például a bupropionhoz hasonlóan adagoljuk. A találmány szerinti előnyös E vegyület, valamint a bupropion kifejezetten elősegíti a társasági kapcsolatok kialakítását stressz-hatások esetében. így például az E vegyület fokozza a társasági kapcsolatok kialakításának gyakoriságát az előző C) pontban leírt vizsgálat esetében és ennek mértéke a bupropionhoz viszonyítva 54% 0,01 mg/kg dózisban és 179% 2,5 mg/kg dózisban adagolva. Ez azt jelenti, hogy az E vegyület előnyösen alkalmazható stressz-hatására fellépő idegrendszeri betegségek kezelésére napi 0,1 -50 mg orális adagban. A hatóanyagok alkalmazott mennyisége függ a készítmény formájától, az alkalmazott vegyülettől, a betegtől, a betegség komolyságától és a kezelés körülményeitől ésmennyiségük általában 0,001 mg/kg és 50 mg/kg közötti érték állatok esetében. A humángyógyászat esetében a napi adag 0,1 -50 mg közötti érték, amelyet adott esetben több részletre elosztva is adagolhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben a hatóanyagokat alkalmazhatjuk a szabad vegyület vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik vagy kvatemer ammónium-sóik formájában is, ezen vegyületeknek, valamint az üyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek azonos nagyságrendű a hatása a szabad vegyületével. 5 A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények adagolása történhet enterálisan, előnyösen orálisan, például tabletták vagy kapszulák formájában vagy parenterálisan, például injekciózható oldatok vagy szuszpenziók formájában. A találmány szerinti eljárással nyert orális ádagolású gyógyszerkészítményeknél hordozóanyagként és hígítóanyagként például polietüénglikolt, poli(vinil-pirrolidont), laktózt, granuláló és dezintegráló szerként például keményítőt vagy algénsavat, kötőanyagként például sztearinsavat vagy zselatint, csúsztatóanyagként például magnéziumsztearátot, sztearinsavat vagy talkumot alkalmazhatunk. A szuszpenziókészítmények tartalmazhatnak konzerválószereket, így például ctü-p-hidroxibenzoátot, szuszpendálószert, így például metü-cellulózt, továbbá tenzideket. A párénterális készítmények előnyösen pufferolt (pH - 4-5) vizes készítmények, oldatok. A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények továbbá előnyösen alkalmazhatók nátha, valamint a szerotonin-indukált nazális betegségek kezelésében, amelyeknél a hatóanyagok gátolják a nazális szekréciót. Nátha, valamint a nazális szerotinon-indukált betegségek kezeléséhez szükséges mennyiség természetesen függ a felhasznált hatóanyag-vegyülettől, az adagolás módjától, a betegség típusától és komolyságától. A hatásos mennyiség általában 0,01 mg/kg - 10 mg/kg naponta állatok esetében. Embereknél orális adagolás esetében a napi dózis 5- 300 mg (I) általános képletű vegyület, amelyet például E vegyület esetében négy részletre megbontva is adagolhatunk. Ha a találmány szerinti hatóanyagokat más hatóanyagokkal együttesen adagoljuk a dózis nagysága függ a két hatóanyagtól, a kezelendő személytől, az adagolás módjától és a betegség természetétől és komolyságától. A hatásos napi mennyiség általában a másik hatóanyag 1/2-1/10 része és a találmány szerinti hatóanyag mennyisége is általában a fele vagy tizede az egyébként szükséges mennyiségnek. A találmány szerinti vegyületek adagolása nátha és szerotinon-indukált nazális betegségek kezelése esetében, ha más egyéb hatóanyaggal együtt adagoljuk, történhet bármely ismert módon, így például enterálisan, előnyösen orálisan, például tabletták vagy kapszulák formájában, parenterálisan, például injekciózható oldatok vagy szuszpenziók formájában vagy lokálisan, például orron keresztül. A találmány szerinti eljárással nyert készítmények antagonizálják a pulmonáris depresszor reflexet. A fenti hatást a nátrium-pentobarbiturállal folyamatos infúziós formájában elaltatott nyulak segítségével mutattuk ki. Mindkét vagus intakt maradt, a szisztémás és artériás vérnyomás, a szívverés, a légzés és a vérlemezkeszám egyaránt a normális értéken maradt. 6 kísérleti állatnál 1 mg Sephadex G-25 jelű gyöngynek (0,2 ml 6%-os dextránban szuszpendálva) a jobb átriumba való injektálásával pulmonáris embóliát idéztünk elő. Amennyiben 0,1- 1 mg/kg mennyiségű találmány szerinti vegyület intravénás adagolásával előkezeltük ezeket az állatokat, a halá-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
