202108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szerotonin antagonista hatású indol-karbonsav vagy imidazolil-metil- karbazol-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202108B lozás csökkent, javultak a cardiovaszkuláris és légzési paraméterek a tüdőembólia kifejlődésének periódusa alatt. Ezen indikáció esetében a szükséges dózis mennyisége széles határok között változhat, és értéke függ a betegtől, a betegség komolyságától, az adagolás mód jától, és értéke általában 0,1 -S mg/kg. Nagyobb emlősök vagy emberek esetében a napi dózis 5-50 mg, amelyet adott esetben több részletre bontva is adagolhatunk. A találmány szerinti hatóanyagokat vagy gyógyszerkészítményeket tüdőembólia esetében előnyösen enterálisan, még előnyösebben orálisan, például tabletták vagy kapszulák formájában vagy parenterálisan, például injekciózható oldatok vagy szuszpenziók formájában vagy nazálisán adagoljuk. Toxicitás és elviselhetőség A toxicitás és elviselhetőség vizsgálatát ismert eljárások szerint végeztük, a toxicitást patkányok és kutyák esetében például 26 héten keresztül. Az E vegyület esetében ezen idő után a belekre semmiféle mérgező hatást nem állapítottunk meg sem kutyák (5-20 mg/kg po.) sem patkányok (16-46 mg/kg po.) esetében. A találmány szerinti egyéb vegyületek elviselhetősége nagyságrendileg szintén ebbe a tartományba esik. Felnőtt emberek esetében a napi 150 mg-os dózis elviselhető volt észrevehető mellékhatások nélkül. A következő példákkal a találmány szerinti eljárásokat részletesen illusztráljuk. 1. Példa Tabletta készítmény Össztétel: E vegyület hidroldorid sója 16,9 mg (megfelel 15 mg szabad vegyületnek) 7 hidroxi-propil-cellulóz 1,2 mg kukorica keményítő 12,0 mg laktóz 92,8 mg szilícium-dioxid 0,6 mg magnézium-sztearát 1,5 mg Összesen: 125,0 mg A fenti összetevőkből álló tabletta készítményt ismert eljárások szerint állítjuk elő. 2. Példa Oldat injekció céljára Összetétel: A B C E vegyület hidroklorid-2,2562) 11,2823)-sója 1,131) Ecetsav (99-100%)* 1.2 0,6 0,6 Na-acetát 3 Ü2O* 1,8 3,18 3,18 Na-klorid 8 7,5 6,5 Víz inj. célra *: -1 mg szabad bázis, ' - 2 mg szabad bázis ' - 3 mg szabad bázis l,0ml-ig pH érték-4,3; 1/30 mólos puffer A fenti összetételnek megfelelő injekció készítményeket ismert módon állítjuk elő, és napi 10 mg dózisben adagoljuk. 8 3. Példa Kapszula készítmény Összetétel: Amg Bmg E vegyület hidroklorid-sója 5,641 16,93 Laktóz 200 mesh 84,929 79,29 Laktóz 100 mesh 84,43 79,29 Kukorica-keményítő 120,00 120,00 Szilícium-dioxid 1,5 1,5 Magnézium-sztearát 3,0 3,0 300,00 mg 300,00 mg A fenti 5 és 15 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat ismert módon állítjuk elő, és az A kapszula esetében naponta 2-4-szer, a B kapszula esetében pedig naponta egyszer adagoljuk. Más összetételű kapszula készítményeket hasonló módon állítunk elő. 1. Referencia példa 1 -Acetü- lH-indol-1 -karbonsav-8-metil-8-aza biciklo[3,2,l]okt-3a-il-észter (147. számú vegyület) 2,84 g lH-indol-3-karbonsav-8-metü-8-azabiciklo[3,2,l]okt-3a-il-ézstert 30 ’C hőmérsékleten 30 ml tetrahidrofuránban oldunk, a kapott oldatot 0 *C-ra lehűtjük és cseppenként hozzáadagolunk 15 perc leforgása alatt 5,9 ml butil-lítiumot. Az enyhén exoterm reakció végbemenetele után a keveréket még 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd -10 *C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadagolunk 4 ml tetrahidrofuránban oldott 0,75 ml acetü-kloridot. A kapott keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 n vizes nátrium-karbonát és metilén-klorid között megosztjuk, a szerves fázist bepároljuk, amikoris a cím szerinti terméket nyerjük, amelyet metüén-klorid/etanol elegyből átkristályosítunk. Op.: 170-171 ’C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás hatóanyagként- indol-3-ü-karbonsav endo-8-metil-8-azabiciklo-[3.2.1]ok-3-il észterét, és/vagy valamely savaddíciós vagy kvatemer ammonium sóját vagy l,2,3,9-tetrahidro-9-metü-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)-metü]-lH-karbazol-4-on-t tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerészetben szokásos hordozó-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és- stressz-szel összefüggő pszichiátriai betegségek,- éberséggel kapcsolatos, különösen időskorúaknái előforduló betegségek,- szerotonin indukált nazális betegségek, nátha tüdőembólia és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
