202100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként heterociklusos peptidszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202100B

1

2

A találmány tárgya eljárás stabil gyógyszerkészítmények előállítására.

Az (I) általános képletű vegyületek —

R jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy ’a’ általános képletű csoport—a képletben m értéke

1,2,3 vagy 4, és

A és B jelentése azonos vagy eltérő és jelentenek hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot,

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsopor t,

R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és

R4 és R5 a hozzájuk kapcsolódó atomokkal együtt heterociklusos, mono-, bi- vagy triciklusos hidrogénezett vagy részben hidrogénezett gyűrűrendszert alkotnak, amely egy nitrogénatomot és 4- 15 gyűrűt alkotó szénatomot tartalmaz, és amely adott esetben 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált lehet — értékes hatóanyagok gyógyszerkészítményekben.

Ezek a vegyületek például az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátló anyagai, és alkalmasak különböző fajtájú magas vérnyomások kezelésére. A 36.10.391. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban, amely megfelel a 02.43.645. számú európai közrebocsátási iratnak, illetve a 29.905. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésnek, ezeknek a vegyületeknek noot-10

15

20

25

30

róp hatását említik. Ezek az (I) általános képletű vegyületek ismertek például a 79.022. és az 50.800. számú európai közrebocsátási iratokból, valamint a 36.10.391. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban említett irodalmi helyekről.

Az (I) általános képletű hatóanyagokat előnyösen orálisan alkalmazzák, szilárd készítményként, így például tablettaként drazsé formában vagy kapszulaként.

Megállapítottuk, hogy az (I) általános képletű hatóanyagok, így például a 2-[N-[(S)-l-etoxi-karbonü-3-fenil-propü]-L-alanilH 1 S,3S,5S)-2-azabici klo[3.3,0]oktán-3-karbonsav (Ramipril) gyógyászati készítményekben az alkalmazott hatóanyagoktól, az előállítási eljárástól és a tárolás körülményeitől függően instabilitást mutatnak.

A gyógyászati készítményekben fő bomlástermékként a (II) általános képletű diketo-piperazinszármazékok keletkeznek kondenzációval. A Ramipril fő bomlásterméke a (Ha) képletű diketo-piperazin-származék. Megfigyeltük, hogy a megfelelő hatóanyag kiválasztással a stabilitást befolyásolhatjuk, és megállapítottuk, hogy a bomlás oka lényegében az előállítási eljárással összefüggő mechanikus stressz, amely mindenekelőtt akkor lép fel, ha a hatóanyag, például a Ramipril segédanyagokkal van összekeverve.

A következő táblázatban összefoglalt vizsgálatban a Ramipril példáján szemléltettük a mechanikus terhelés bomlást kiváltó hatását.

2,5 mg-os Ramipril tablettáknál a mechanikus stressz hatása a stabüitásra

A Ramiprilból származó diketo-piperazin-származékok (%)

A terhelés ideje és fajtája

Tabletta

2,5 mg

Tabletta

2,5 mg

Kapszula 2,5 mg

30 hónap+40 ’C

13,6

7,6

4,0

6 hónap+40 'C

22,8

12,0

6,4

Előállítási

szárításos

közvetlen

a porkeverék

eljárás

granulálás

préselés

töltése

mechanikus stressz

magas

közepes

alacsony

Az összehgasonlításhoz alkalmazott három készítmény összetétele megegyezik, és a következő segédanyagokat tartalmazza: mannit, mikrokristályos cellulóz, Na-sztearil-fumarát. A különbség egyedül a feldolgozásnál alkalmazott préselési nyomásban van (mechanikus stressz).

Az eredményekből kitűnik, hogy a mechanikus stressz lényeges, bomlást indukáló faktor.

Megállapítottuk továbbá, hogy az (I) általános képletű hatóanyagok stabilitását a tárolási körülmények befolyásolják. A bomlást fokozza a magas tárolási hőmérséklet, nedvességtartalom, valamint

50 ezek együttes hatása.

A készítményekben, például Ramipril esetében a bomlásra való hajlam a következő összehasonlítási vizsgálatból kiderül.

A vizsgálatban az összes említett hatásfaktor je- 55 len van.

Terhelés után a hatóanyagtartalmat a következő esetekben vizsgáltuk:

a) préseletlen hatóanyag esetében,

b) olyan Ramipril tablettánál, amely több segéd-60 anyagot tartalmaz, és amelyeket mechanikus terhelésnek (préselésnek) teszünk ki:

2