202100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként heterociklusos peptidszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202100B 3 4 A terhelés ideje A kiindulási értékre vonatkoztatott tartalom és fajtája Ramiprü-hatóanyag Ramiprü-tabletta 6hónap+40*C 99% 56% 6hónap+40*C 96% 20% 80% relatív nedvességtartalom Felhasznált tabletta segédanyagok Laktóz-monohidrát, kukorica keményítő, mikrokristályos cellulóz, nátrium-keményítő-glikolát, nagydiszperzitású szilícium-dioxid, talkum, magnézium-sztearát. Az eredményekből kiderül, hogy az adott vizsgálati körülmények között a préselés nélküli hatóanyag igen stabil. Csak préselés után (mechanikus stressz), általánosan alkalmazott tabletta-segédanyagok felhasználásával, hő hatására és mindenekelőtt nedvesség jelenlétében következik be a hatóanyagtartalom erős bomlása. Az (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó készítmények közül előnyösek a tabletták, mivel ezzel lehet az egyéneknek megfelelően a dózisegységet a legjobban beállítani. Mint ahogy a fenti 10 eredményekből kitűnik, a készítmény formák rendkívül instabilak, különösen a következő tényezők együttes hatásánál: 1. mechanikus stressz (préselési nyomás) 2. tablettázáshoz alkalmazott segédanyagok 15 3. hőmérséklet 4. nedvességtartalom. Mivel a préselt formájú készítmények előállításánál a mechanikus stresszről nem lehet lemondani, ezért megkíséreltük a segédanyagok változtatásával 20 stabü készítmények előállítását. Ramipril esetében például a célirányos segédanyagok kiválasztásával, tekintettel ezeknek a Ramiprillel való kompatibilitására, sikerült optimalizált receptúrát készíteni. Ezt tükrözi a következő stresszhatás utáni összeha- 25 sonlítás. A terhelés ideje és fajtája 1 mg-osRamiprü-tabletták a kiindulási értékekre vonatkoztatott tartalom 6 hónap 40 *C 56% 88,5% segédanyagok laktóz-monohidrát kukoricakeményítő mikrokristályos ceüulóz Na-keményítő-glikolát nagydiszperzitású szüícium-dioxid talkum magnézium-sztearát maimit mikrokristályos ceüulóz Na-sztearü-fumarát Ez az intézkedés azonban önmagában nem elegendő, hogy a tabletta készítményeket stabilizáljuk. 45 Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha a bomlásra hajlamos Ramiprü anyagot polimer filmképzővel bevonjuk, akkor ez a bevonat a mechanikus dezaktiválás ellen hat. Ez a megfigyelés azért volt meglepő, mert már csekély burkolóanyag is elegendő volt, 50 hogy a hatóanyagot mechanikus terheléssel szemben védjük. Ezenkívül megállapítottuk, hogy perorális alkalmazásra megfelelő stabU tablettákat kapunk, ha az (I) általános képletű hatóanyaghoz puffert adago- 55 lünk. Ez a puffer biztosítja, hogy a levegő-nedvesség hatására a készítményben kialakuló pH érték enyhén savas—gyengén alkálikus tartományban legyen (5,5-8,0 pH). A találmány lényege eljárás hatóanyagként (I) 60 általános képletű vegyületeket vagy ezek fiziológiailag elfogadható sóit — a képletben R jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy fenücsoport, R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 65 ’a’ általános képletű csoport—a képletben m értéke 1,2,3 vagy 4, és A és B jelentése azonos vagy eltérő és jelentenek hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy benzil csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport és R4 és R5 a hozzájuk kapcsolódó atomokkal együtt heterociklusos, mono-, bi- vagy triciklusos hidrogénezett vagy részben hidrogénezett gyűrűrendszert alkotnak, amely egy nitrogénatomot és 4- 15 gyűrűt alkotó szénatomot tartalmaz, és amely adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált lehet—és szokásos gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyagot és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagot tartalmazó stabü gyógyszerkészítmények előáüítására úgy, hogy a hatóanyagot annak tömegére vonatkoztatva 3-25%, előnyösen 6-15% hidroxi-propü-metü-cellulóz vagy poli(vinü-pirrolidon) polimer védőfilm-3
