201966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hialuronsav-észterek és sóik, ezeket hatóanyagként vagy hordozóként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint hialuronsav-észterekből képzett filmek és szálak előállítására
HU 201966 B ban, ami vizes oldatot képez a kezelni kívánt szövettel érintkezve, és meghatározott viszkozitással és elaszticitással rendelkezik. Ezeket a tulajdonságokat a töményebb oldatok is megőrzik, így lehetőség van arra, hogy a vízmentes sók helyett többé-kevésbé koncentrált vizes vagy konyhasó-oldatokat használjunk, amelyek adott esetben egyéb adalékanyagokat, így például pH és az ozmózis nyomás beállítására szolgáló ásványi sókat is tartalmazhatnak. Természetesen a sók felhasználhatók gélek, inszertek, krémek vagy kenőcsök készítésére is, amelyek egyéb, az ilyen gyógyszerkészítmények készítésénél szokásosan alkalmazott vivő-, illetve adalékanyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti készítmények egy előnyös csoportjában azonban a hialuronsav-észtereket vagy sóikat gyógyászatiig aktív vagy inaktív vivőanyagokkal tartalmazó készítmények további adalékanyagokat nem tartalmaznak, legfeljebb esetenként egy vizes oldószert. A találmány tárgykörébe tartoznak az eddig leírt gyógyszerkészítményekből kapható keverékek, azonos gyógyszerkészítmények keverékei és az új hialuronsav-észterek és szabad hialuronsav vagy ezek sóinak, például nátrium-sójának elegyei is. A találmány szerinti készítmények (1) komponense két vagy több ilyen gyógyszer és adott esetben egyéb anyagok elegye is lehet. így például a szemészetben egy gyógyszer kombinálható egy antibiotikummal vagy gyulladásgátló anyaggal és érszűkítő anyaggal, vagy néhány antibiotikummal, egy vagy több gyulladáscsökkentővel, vagy egy vagy több antibiotikummal, egy pupillatágító vagy pupillaszűkítő vagy sebgyógyulást elősegítő vagy antiallergiás szerrel stb. A szemészetben például a következő kombinációk alkalmazhatók: kanamicin + fenilefrin + dexametazon-foszfát; kanamicin + betametazon-foszfát + fenilefrin; vagy hasonló, egyéb a szemészetben használt antibiotikumokkal létrehozott kombinációk, így rolitetraciklint, neomicint, gentamicint, tetraciklint tartalmazó kombinációk. Ha (1) komponensként egyetlen anyag helyett hatóanyag-kombinációkat, például a fent felsorolt kombinációk valamelyikét alkalmazzuk, a bázisos jellegű hatóanyagok és a hialuronsav részleges észtereinek sói egy vagy több ilyen bázikus anyag vegyes sói vagy esetleg olyan vegyes sók lehetnek, amelyek bizonyos számban a korábban említett fémekkel vagy bázisokkal sóvá alakított poliszaharid savas csoportot is tartalmaznak. így például lehetőség van a hialuronsav egy parciális észterének vagy a Hyalastine vagy Hyalectine meghatározott molekulatömegű frakcióknak egy gyógyászatilag inaktív alkohollal, például egy rövidszénláncú alkanollal alkotott sóinak előállítására, amelyek bizonyos százalékban a kanamicin antibiotikummal sóvá alakított savas csoportokat is tartalmaznak, míg a savas csoportok más részét a fenilefrin érszűkítő alakítja sóvá, míg a fennmaradó rész szabadon maradhat vagy például nátrium- vagy a korábban említett egyéb fémsókká alakítható. Arra is lehetőség van, hogy az ilyen savakat például szabad hialuronsawal vagy frakcióival vagy ezek fémekkel alkotott sóival keverjük, mint korábban egy hatóanyag sóik a fentemlített poliszaharid-észterekkel tartalmazó 13 gyógyszerekkel kapcsolatban említettük. A fenti, a szemészet és a bőrgyógyászat területéről vett példákból kiindulva, ezek analógiájára könnyen megérthető, milyen találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazhatók a gyógyászat egyéb területein, például a fül-orr-gégészetben, a fogászatban vagy a belgyógyászatban, például az andokrinológiában. Az ilyen készítmények lehetnek például gyulladásgátlók, érszűkítők vagy érösszehúzók, például a szemészettel kapcsolatban már említettek, vitaminok, antibiotikumok, kemoterápiás szerek, antibakteriális szerek, stb., például azok, amelyekkel a bőrgyógyászati készítményekkel kapcsolatban már foglalkoztunk. A hialuronsav-észterek és egy gyógyászatilag aktív anyag kombinációját tartalmazó gyógyszerek más vivőanyagokat, például a csak hialuronsav-észtereket tartalmazó gyógyszerkészítményekkel kapcsolatban említetteket is tartalmazhatnak, és készülhetnek olajok, krémek, pasztillák, zselatin kapszulák, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok, sprayk, kúpok stb. formájában. A találmány egy előnyös foganatosítási módja szerint azonban előnyösen olyan gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyek (1) és (2) komponens kombinációját a (2) komponenssel mint egyedüli vivőanyaggal együtt tartalmazzák (eltekintve egy esetleges oldószertől, például vizes oldószertől). A találmány szerinti gyógyszerkészítmények közül különösen fontosak azok, amelyek savassága éppen megfelel annak a környezetnek, amelyben alkalmazásra kerülnek, azaz amelyek pH-ja fiziológiásán elfogadható. A pH beállítása például a hialuronsav részleges észtereinek bázisos hatóanyaggal alkotott sói esetében a poliszaharid sói és a bázikus anyag mennyiségének megfelelő szabályozásával történhet. így például, ha a hialuronsav egy parciális észterének és egy bázisos anyagnak a sója túlságosan savas, a szabad sav-csoportok feleslege semlegesíthető a már említett szervetlen bázisokkal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vagy ammóniával. A találmány szerinti HY észterek előállításának módszerei A) módszer: A találmány szerinti hialuronsav-észterek az irodalomból a karbonsav-észterek előállítására ismert módszerek szerint állíthatók elő, például úgy, hogy a hialuronsavat a kívánt alkohollal katalizátor, például erős szervetlen savak vagy savas típusú ioncserélők jelenlétében reagáltatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy reagensként a kívánt alkohol maradék bevitelére alkalmas észterező reagenst alkalmazunk, szervetlen vagy szerves bázisok jelenlétében. Észterező reagensként az irodalomból ismert vegyületeket, különösen különböző szervetlen savak vagy szerves szulfonsavak észtereit alkalmazzuk, amelyek lehetnek szénhidrogén-halogenidek, mint metil- vagy etil-jodid, vagy semleges szulfátok vagy karbonsavak, alfitok, karbonátok, szilikátok, foszfitok vagy hidrokarbonil-szulfonátok, így metil-benzol- vagy p-toluol-szulfonát vagy metil- vagy klórszulfonát. A reakció végrehajtható egy alkalmas oldószerben, például alkoholban, előnyösen olyan 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
