201966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hialuronsav-észterek és sóik, ezeket hatóanyagként vagy hordozóként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint hialuronsav-észterekből képzett filmek és szálak előállítására
HU 201966 B alkoholban, amely megfelel a karboxilcsoporthoz kapcsolandó alkilcsoportnak. De a reakció lejátszódhat nem-poláros oldószerekben, így katonokban, éterekben, például dioxánban vagy aprotikus oldószerekben, például dimetil-szulfoxidban is. Bázisként például egy alkálifém vagy alkáli földfém hidrátja, vagy magnézium- vagy ezüst-oxid vagy e fémek egyikének bázisos sója, például karbonátja, míg a szerves bázisok közül például tercier nitrogén bázisok, például piridin vagy kollidin alkalmazhatók. A bázis helyett például egy bázisos ioncserélőt is alkalmazhatunk. Egy másik észterezési eljárás szerint fémsókat vagy szerves nitrogén bázisokkal alkotott sókat, példáid ammónium- avagy helyettesített ammóniumsókat alkalmazunk. Előnyösen alkáli- vagy alkáli földfém-sókat alkalmazunk, de más fémsók is felhasználhatók. Az ebben az esetben alkalmazott észterező reagensek és az oldószerek megegyeznek a korábban említettekkel. Előnyösen aprotikus oldószereket, például dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-formamidot használunk. Az ezzel vagy más, a későbbiekben ismertetendő módszerekkel előállított észterekben a részleges észterek szabad karboxilcsoportjai kívánt esetben önmagában ismert módon sóvá alakíthatók. B) módszer: A találmány szerinti hialuronsav-észterek azonban előnyösen állíthatók elő egy második módszer szerint, amely karboxilcsoportokat tartalmazó savas poliszaharidok karbonsav-észtereinek előállítására általánosan ismert megoldás. -Eszerint egy karboxilcsoportokat tartalmazó savas poliszaharid kvaterner ammónium-sóját észterező reagenssel kezeljük, előnyösen egy aprotikus szerves oldószerben. Kiindulási savas poliszaharid kvaterner ammónium-sóját észterező reagenssel kezeljük, előnyösen egy aprotikus szerves oldószerben. Kiindulási savas poliszaharidként a hialuronsavon kívül példáid más állati vagy növényi eredetű savas poliszaharidok és ezek szintetikusan módosított származékai is felhasználhatók, így például a hemicellulóz, amely bizonyos növények alkáli extrakciójával és xilolos kicsapással állítható elő, amelyek diszaharid komponensei D-glükuronsavból és D-xilopiranózból állnak (lásd „The Carbohydrates”, W. Pigman, 668-669, R. L. Whistler és W. M. Corbett), pektinek és savas poliszaharidok, melyek ezekből állíthatók elő, azaz a galakturonan, növényi gumiból kinyerhető savas poliszaharidok (exudátumok), így gumiarábikum, tragacanth, és végül tengeri hínárból származó poliszaharidok, így az agar és carrageenanok. Kiindulási anyagként természetesen a különböző molekulatömegű frakciók is felhasználhatók, melyek a fentemlített poliszacharidok degradációjával nyerhetők. Szerves oldószerként előnyösen aprotikus oldószereket, így dialkil-szulfoxidokat, dialkil-karboxamidokat, így különösen rövidszénláncú alkil-dialkil-szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot, és rövidszénláncú alifás savak rövidszénláncú alkildialkil-amidjait, így dimetil- vagy dietil-formamidot vagy dimetil- vagy dietil-acetamidot alkalmazunk. 15 Más oldószerek is szóbajöhetnek azonban, amelyek nem minden esetben aprotikusak, így alkoholok, éterek, ketonok, észterek, különösen alacsony forráspontú alifás vagy heterociklusos alkoholok és ketonok, így hexafluor-izopropanol, trifluor-etanol és N-metil-pirrolidon. A reagáltatást előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, különösen 25 °C és 75 °C között, például körülbelül 30 °C-on végezzük. Az észterezést előnyösen úgy végezzük, hogy az észterező reagenst fokozatosan a fentemlített ammónium-sók egyikének a fentemlített oldószerek valamelyikével, például dimetil-szulfoxiddal készült oldatához adjuk. Alkilezőszerként a fentemlítetteket, különösen szénhidrogén-halogenideket, például alkil-halogenideket használhatunk. Kiindulási kvaterner ammóniumsóként előnyösen rövidszénláncú ammónium-tetraalkilátokat használunk, amelyekben az alkilcsoportok előnyösen 1-6 szénatomosak. Legtöbb esetben tetrabutil-ammónium-hialuronátból indulunk ki. A kvaterner ammóniumsók előállíthatók a savas poliszacharid egy fémsójának, előnyösen egy korábban említett fémsónak, különösen nátrium- vagy kálium-sónak egy kvaterner ammónium-bázissal vizes oldatban, só-formájú szulfongyanta jelenlétében végrehajtott reagáltatásával. A savas poliszaharid tetraalkil-ammónium-sója az eluátum Uofilizálásával állítható elő. A találmány szerinti új eljárásban kiindulási anyagként használt, savas poliszaharidokból készült tetraalkil-ammónium-sók, amelyek rövidszénláncú alkil-vegyületekből, különösen 1-6 szénatomos alkilokból származnak, újak, és szintén a találmány tárgykörébe tartoznak. Meglepő módon ezek a sók oldhatónak bizonyultak a fentemlített szerves oldószerekben, és ezért a savas poliszaharidok észterezése a B eljárás szerint különösen könnyen végezhető el és igen jó hozamot ad. Ezért csak ezzel az eljárással van arra lehetőség, hogy a savas poliszaharidok észterezett karboxilcsoportjainak számát pontosan beállítsuk. Az új, B eljárás különösen jól alkalmazható a találmány szerinti hialuronsav-észterek előállítására. Ezért a lehetséges kiindulási anyagok közül kiemeljük a hialuronsav kvaterner ammóniumsóit, különösen az 1-6 6 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó kvaterner ammónium-sókat, melyek újak, és a találmány szerinti kvaterner ammóniumsók egy különösen előnyös csoportját alkotják. Az említett eljárás egy változata szerint a poliszaharid nátrium- vagy káliumsóját alkalmas oldószerben, például dimetilszulfoxidban szuszpendálva egy alkalmas alkilezőszerrel reagáltatjuk, egy kvaterner ammóniumsó, pélául tetrabutil-ammónium-jodid jelenlétében. A találmány szerinti új észterek előállításához tetszőleges eredetű hialuronsavakat használunk, például a fentemlített természetes kiindulási anyagok valamelyikéből, így kakastaréjból izolált savakat. Az ilyen savak előállításának ismertetése megtalálható az irodalomban: előnyösen tisztított hialuronsavakat használunk. A találmány szerint különösen olyan hialuronsavakat használunk, amelyek a közvetlenül a megfelelő szerves anyagok extrak-16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
