201966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hialuronsav-észterek és sóik, ezeket hatóanyagként vagy hordozóként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint hialuronsav-észterekből képzett filmek és szálak előállítására
HU 201966 B rek előállítását, amelyek 1) egy vagy több gyógyászatig aktív anyagot és 2) a korábban ismertetett hialuronsav-észtereket vagy sóikat tartalmazzák. Az ilyen gyógyszerekben, ha részleges HY-észtereket használunk, a fennmaradó karboxilcsoportok esetleges sóvá alakítását előnyösen gyógyászati szempontból közömbös szervetlen vagy szerves bázisokkal, különösen alkálifémekkel, így nátriummal vagy ammóniával végezzük. Ha az (1) komponens vagy komponensek bázikus csoportokat tartalmaznak, így például aminocsoportokat tartalmazó antibiotikumok, és ha szabad karboxilcsoportokkal rendelkező hialuronsav-észtereket használunk, a megfelelő sók a karboxilcsoportok és az említett bázisos karakterű anyagok között alakulnak ki. Az új gyógyszerek ezért elsősorban a hialuronsav részleges észtereit tartalmazzák, amelyekben a szabad karboxilcsoportok részben vagy egészben só formájában vannak, és a sók gyógyászatilag aktív, bázisos jellegű anyagok közreműködésével jönnek létre. Mint már említettük, különösen fontosak az ilyen típusú gyógyszerek közül azok, amelyekben az (1) komponens helyi használatra szánt gyógyászatilag aktív anyag. A hiaduronsav-észterek gyógyszerek vivőanyagaként történő felhasználása helyi alkalmazásra szánt gyógyszerek esetében különösen az optalmológiában hasznos, ahol az új termékek kiemelkedő kompatibilitást mutatnak a cornealis epitheliummal, és ezért kiválóan elviselhetők a szervezet számára, minden túlérzékenységi reakció nélkül. Ezen felül, ha a gyógyszereket tömény, elasztikus-viszkózus jellegű oldatok formájában vagy szilárd formában adagoljuk, homogén és stabil filmek kialakítására van lehetőség, amelyek tökéletesen átlátszóak és jól tapadnak a cornealis epitheliumon, késleltetett hatóanyag leadást biztosítva. Az ilyen szemgyógyászati gyógyszerek különösen értékesek az állatgyógyászat területén, figyelembe véve, hogy például jelenleg nincsenek olyan, a szem kezelésére szánt állatgyógyászati készítmények, amelyek kemoterápiás reagenseket tartalmaznának. A valóságban humán felhasználásra szánt készítményeket alkalmaznak, és ezek nem mindig garantálják a megkívánt hatást, vagy nem felelnek meg a kezeléshez rendelkezésre álló speciális körülményeknek. Például ez a helyzet a fertőző szaru- és kötőhártyagyulladás, a fertőző kötőhártyagyulladás avagy IBK esetében, amely elsősorban a szarvasmarhákat, birkákat és kecskéket súj tó fertőzés. Feltehetően e három típusú betegség esetében speciális etiológiai faktorok vannak, közelebbről: szarvasmarháknál a fő szerepet játszó mikroorganizmus valószínűleg a Moracella bovis (bár más, vírusos eredetű szervezetek, például a Rinotracheitis vírus, birkáknál a Micoplasma, Rickettsiae és Clamidiae és kecskéknél a Rickettsiae szerepe nem zárható ki). A betegség akut formába jelentkezik és gyorsan terjed: a kezdeti stádiumban jellemző tünet a szemhéjgörcs és erősödő könnyezés, melyet gennyes váladék, kötőhártyagyulladás és szaruhártyagyulladás követ, és a kísérőtünet gyakran láz, étvágytalanság és a tejelválasztás megszűnése. Különösen súlyosak a szaruhártya sérülések, amelyek végső stádiumban magának a szaru9 hártyának a perforációjához is vezethetnek. E betegségek klinikai lefolyása néhány naptól néhány hétig tarthat. Kezelésükre a kemoterápiás anyagok széles választékát használják, amelyeket mind helyileg (gyakran szteroid gyulladásgátlókkal együtt), mind szisztémásán alkalmazhatnak. Szisztémásán alkalmazhatók például a tetraciklinek, így az oxitetraciklin, penicillinek, így a kloxacillin és benzilpenicillin, szulfonamidok, polimbdn B (miconazollal és pradnizolonnal társítva), kloramfenikol, tilozin és klórmicetin. A betegség helyi kezelése, viszonylagos egyszerűsége ellenére, még mindig nem megoldott, mert az eddig használt szemgyógyászati készítmények esetében eddig különböző okokból nem volt lehetőség ilyen módon gyógyászatilag hatásos antibiotikum vagy szulfamid koncentrációk létrehozására a könnyelválasztás helyén. Ez oldatok esetében érthető, figyelembe véve, hogy ezen állatoknál a fej lefelé hajló helyzetben van, de ugyanez érvényes szilárd gyógyszerekre is, mert a szokásosan használt vivőanyagok nem biztosítják a megfelelő tapadást a szaruhártya felületéhez, nem rendelkeznek megfelelően nagy hatóanyag-koncentrációval, és nem biztosítják a hatóanyag tökéletes eloszlását (azaz eloszlási gradiens tapasztalható). Ezeket a szokásos szemgyógyászati készítményeknél tapasztalható nehézségeket például Slatter és munkatársai ismertették az Austr. Vet. J., 1982,59 (3), 69-72. cikkben. A találmány szerinti észterek alkalmazásával ezek a problémák kiküszöbölhetők. A hialuronsavészterek vivőanyagként történő felhasználása szemgyógyászati készítményekben olyan kiváló készítmények létrehozását teszi lehetővé, amelyekben a hatóanyagnak nincs koncentráció gradiense, és ezért eloszlása teljesen homogén, kiváló az átlátszóságuk és tapadóképességük a szaruhártyához, nincs irritáló hatásuk, a hatóanyag számára kiváló hordozó tulajdonságokat biztosítanak, és esetenként retard hatással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó új gyógyszerek fentemlített tulajdonságai természetesen a szemgyógyászattól eltérő területeken is kamatoztathatók. Felhasználhatók a bőrgyógyászatban és a nyálkahártya betegségeinek kezelésére, például a szájon belül. Ezen felül szisztémás hatás kiváltására is használhatók. A transzkután abszorpció következtében, így például kúpok formájában. Mindezek az adagolási formák az ember- és állatgyógyászatban egyaránt alkalmazhatók. A humán gyógyászatban az ilyen gyógyszerformák különösen pediatrikumokként alkalmazhatók. A találmány tehát elsősorban ezekre az alkalmazási területekre terjed ki. A rövidség kedvéért a továbbiakban, amikor az (1) komponensként jelölt hatóanyagról beszélünk, egy vagy több hatóanyag asszociátumát is ide értjük. Az (1) hatóanyagkomponensek osztályozása elsősorban aszerint történhet, hogy milyen terápiás területen kívánjuk alkalmazni, először is humán vagy állatgyógyászati célra, majd milyen szervek vagy szövetek kezelésére, így helyi alkalmazásra, szemgyógyászati, bőrgyógyászati, fül-orr-gégészeti célra, nőgyógyászati, angiológiai, neurológiai célra it) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
