201966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hialuronsav-észterek és sóik, ezeket hatóanyagként vagy hordozóként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint hialuronsav-észterekből képzett filmek és szálak előállítására
HU 201966 B Az egészségügyi és sebészeti eszközök céljára előnyösen alkalmazható alkoholok lényegében megegyeznek a fentiekben a kozmetikai célra alkalmazható alkoholokként felsoroltakkal. A találmány szerinti részleges észterekben az észterezett csoportok százaléka nagymértékben változhat a termék felhasználási céljától függően, és különösen annak megfelelően, hogy a terméket a fentiekben felsorolt különböző területek közül melyen akarjuk használni. Különösen érdekesek azonban azok a részleges észterek, amelyekben a hialuronsav valamennyi karboxilcsoportjának legalább 5%-a és legfeljebb 90%-a van észterezve, és különösen azok, amelyekben az észterezettség foka 50% és 80% között változik. A vegyes részleges észterekben természetesen változhat a különböző típusú észtercsoportok aránya. Például, ha két típusú csoport van jelen, az arány előnyösen 0,1:1 és 1:0,1 között változhat, és ugyanez érvényes a teljes észterekre. Terápiás célra szánt észtereknél az arány előnyösen 0,5:1 és 1:0,5 között van. Ezek az arányok előnyösen teljes észterek esetében is érvényesek, és a részleges észtereknél előnyösen az észteresített csoportok számára vonatkoznak. A találmány szerinti részleges észterekben a nem-észterezett csoportok lehetnek szabadok vagy só-formájúak. Sóképzéshez a bázisokat a termék célzott felhasználási területének megfelelően választjuk ki. Lehetőség van szervetlen sók, például alkálifémekkel, így káliummal, különösen pedig nátriummal vagy ammóniával képzett sók előállítására is. A gyakorlati felhasználás szempontjából különösen jelentősek a nitrogéntartalmú szerves bázisokkal, így az alifás, aralifás, cikloalifás vagy heteroalifás aminokkal képezett sók. Ezek az ammónium-sók gyógyászatiig elfogadható, de inaktív aminokból vagy gyógyhatást mutató aminokból származhatnak. Az első csoportból elsősorban az alifás aminokat kell megemlíteni, így a mono-, di- és trialkil-aminokat, amelyekben az alkilcsoportok legfeljebb 18 szénatomosak, vagy az alifás részben ugyancsak legfeljebb 18 szénatomot tartalmazó aralkil-aminokat, amelyekben az arilérsz benzilcsoport, amelyet 1 és 3 metilcsoport vagy halogénatom vagy hidroxilcsoport helyettesíthet. A sóképzésre alkalmas, biológiailag inaktív bázisok közé tartoznak a ciklusos, így monociklusos alkilénaminok is, amelyekben a gyűrűs-rész 4-6 szénatomos, és amelyet adott esetben heteroatomok, így nitrogén-, oxigén-, kénatomok szakítanak meg. Ilyen a piperidin és a morfolin gyűrű. Az ilyen vegyületekben adott esetben helyettesítőként például amino- vagy hidroxilcsoportok szerepelhetnek. Ilyen vegyületek az amino-etanol, etilén-diamin, efedrin és a kkolin. Részleges észterek kvaterner ammónium-sóifiak előállítására is lehetőség van. így például a fentemlített szénatomszámú tetraalkil-ammóniumsók, és különösen az olyan sók említendők, amelyekben a negyedik alkilcsoport 1-4 szénatomos, így például metilcsoport. A gyógyhatással rendelkező aminok közül a nit7 rogéntartalmú és bázikus gyógyszerek jöhetnek szóba, amelyek közül példaképpen a következőket említjük: alkaloidok, peptidek, fenotiazinok, benzodiazepinek, tioxantének, hormonok, vitaminok, antikonvulzánsok, antipszihotikumok, antiemetikumok, érzéstelenítők, hipnotikumok, anorexikumok, nyugtatók, izom relaxánsok, koronáriás értágítók, antineoplasztikumok, antibiotikumok, antibakteriális szerek, antivirális szerek, malária ellenes szerek, karbon-anhidráz inhibitorok, nem szteroid gyulladásgátló anyagok, érszűkítők, kolinerg agonisták, kolinerg antagonisták, andrenerg agonisták, adrenerg antagonisták, narkotikus antagonisták. Minden a fenti csoportba tartozó, bázikus nitrogénatomot tartalmazó gyógyszer felhasználható a találmány szerinti észtersók készítéséhez. A találmány egy különösen érdekes foganatosítási módja szerint az új hialuronsav-észterek és sóik gyógyászatilag aktív hatóanyagok kiváló hordozóanyagaiként hasznosíthatók. Erre a célra alkalmazhatók a teljes észterek vagy a só formába hozott részleges észterek, ahol a szabad karboxilcsoportok sóvá alakításához például felhasználhatók a fenti, gyógyászati szempontból elfogadható, de nem aktív anyagok, például alkálifémek, így a nátrium. Az említett gyógyászati készítmények két fő komponenst tartalmaznak: (1) komponens—egy gyógyászatilag aktív anyag vagy két vagy több gyógyászatilag aktív anyag aszszociációja, és (2) komponens — egy vivőanyag, amely a hialuronsavnak egy alkohollal képezett részleges vagy teljes észterét vagy egy ilyen észter szerves vagy szervetlen bázissal képezett sóját tartalmazza, adott esetben hialuronsawal vagy egy szerves vagy szervetlen bázissal képezett sójával együtt. Az ezekben a gyógyszerekben használható hialuronsav-észterek elsősorban azok, amelyekben az észterezéshez használt alkohol a fentemlített, önmagában gyógyhatást nem mutató alkoholok közül kerül ki, így például — mint említettük — egy egyszerű alifás alkohol. Az ilyen gyógyászati készítményekben olyan észterek is alkalmazhatók, amelyekben az észterképző alkohol maga is gyógyhatású; az ilyen észterek készítésére a gyógyászatilag aktív kortikoszteroid-alkoholokat alkalmazunk észterképző komponensként. Előállíthatunk olyan gyógyszerkészítményeket is, amelyekben a (2) komponensben szereplő észterek sóinak előállításához gyógyászatilag aktív bázisokat alkalmazunk. Ezek a bázisok megegyezhetnek a hialuronsav-észterek, mint vivőanyagok felhasználásával készült gyógyszerek hatóanyag komponensével /(l) aktív komponens/, ezért az ilyen készítmények esetenként a hialuronsav részleges észtereinek gyógyászatilag aktív bázisokkal képezett sóit az (1) bázisos hatóanyag komponens feleslege jelenlétében tartalmazzák. Előállhat azonban az az eset is, amikor a hatóanyag nem bázisos jellegű, és a vivőanyagként használt hialuronsav-észterek szabad karboxilcsoportjainak sóit mégis gyógyászatilag aktív bázisokkal állítjuk elő. A hialuronsav-észterek vivőanyagként történő felhasználása tehát lehetővé teszi ilyen új gyógysze8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
