201966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hialuronsav-észterek és sóik, ezeket hatóanyagként vagy hordozóként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint hialuronsav-észterekből képzett filmek és szálak előállítására
HU 201966 B anyagot és (2) egy vivőanyagot tartalmaznak, amely a hialuronsavnak a fent említett, gyógyászatilag hatástalan alkoholokkal képezett észtereiből vagy ezek szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett sóiból áll, és kívánt esetben hialuronsavat vagy annak egy vagy több, szerves vagy szervetlen sóját tartalmazzák. A találmány kiterjed olyan egészségügyi, kozmetikai és sebészeti eszközök, illetőleg készítmények előállítására, amelyekben a találmány szerinti hialuronsav-észterek a készítmény vivőanyagának szerepét játsszák. A találmány körébe tartozik továbbá a fenti meghatározásnak megfelelő hialuronsav-észterek és részleges észterek sóinak előállítása is. A fentebb említett, szénhidrogéncsoportokat tartalmazó észterképző csoportok sorában előnyösek a legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportok. így előnyös képviselői a találmány szerinti észtereknek a telített, nem-szubsztituált alkoholokkal képezett észterek. Ilyen alkoholok például az etil-, propil- és izopropil-alkohol, hasonlóképpen az n-butil-alkohol, izobutilalkohol, terc-butü-alkohol, amil-, pentil-, hexil-, oktil-, nonil-, és dodecilalkohol, és mindenek előtt az egyenes szénláncú alkoholok, mint az n-oktil- és dodecil-alkohol. A hosszabb szénláncú telített alifás alkoholok sorában a cetil-alkohol és a viasz-alkohol (1-triakontanol) előnyösek, míg az aralifás alkoholok közül a benzil-alkohol és az 1-3 metilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzü-alkoholok érdemelnek említést; külön kiemelendő a benzil-alkohol és a fenil-etil-alkohol. A találmány szerinti észterek előállítására alkalmazott alkoholok között fontosak a kortikoszteroidok és származékaik, mint a kortizon, hidrokortizon, prednizon, prednizolon, fluorkortizon, dexametazon, bétametazon, parametazon, flumetazon és dezoxikortikoszteron. Mint korábban tárgyaltuk, bizonyos esetekben érdekesek lehetnek az olyan hialuronsav-észterek is, amelyekben az észtercsoportok két vagy több gyógyászatilag aktív hidroxil-vegyületből származnak, és természetesen ezek minden variációja elkészíthető. Különösen érdekesek azok a hialuronsavészterek, amelyeknél a hialuronsavmolekulában a fennmaradó karboxilcsoportok szabadok, vagy fémekkel vagy a következőkben felsorolandó bázisokkal sókat képeznek, amelyek között lehetnek olyan bázisok is, amelyek maguk is gyógyászatilag aktívak, például ugyanazt vagy hasonló aktivitást mutatva mint az észter komponens. Különösen, lehetőség van olyan hialuronsav-észterek előállítására, amelyek egyrészről egy gyulladásgátló szteroidból, így a korábban említettek valamelyikéből, másrészről egy vitaminból, egy alkaloidból vagy egy antibiotikumból állnak, amelyek szintén például a korábban felsoroltak közül kerülhetnek ki. A hialuronsavnak a fentemlített alkoholokkal létrehozott észtereinek észterezettségi foka elsősorban a kívánt speciális tulajdonságoktól függ, például attól, hogy nagyobb vagy kisebb lipofiliát vagy hipofiliát kívánunk meg bizonyos szövetekkel, például a bőrrel szemben. Rendszerint a nagyfokú észterezettség, amely 5 elérheti a teljes észterezettséget is, növeli a lípofil jelleget, és ezért csökkenti a hialuronsav víz-oldhatóságát. A találmány szerinti új észterek gyógyászati felhasználása szempontjából például különösen fontos az észterezettség fokának szabályozása, hogy a hialuronsavhoz és nátriumsójához képest jó és megnövekedett lipofilia ellenére megfelelő vízoldhatóságot biztosítsunk, például 10 mg/ml oldékonyságot. Természetesen tekintetbe kell venni az azonos észterező komponens molekula méretének befolyását, ami rendszerint fordított arányban befolyásolja a víz-oldhatóságot. Mint már korábban említettük, a hialuronsav karboxilcsoportjainak észterezése különféle szerepet játszhat, ami különböző területen bizonyulhat hasznosnak, például a gyógyászatban, ahol az észterek terápiás szerekként használhatók vagy a sebészetben, ahol sebészeti eszközök készíthetők felhasználásukkal. A terápiás felhasználással kapcsolatban már azt is említettük, hogy olyan alkohollal is végezhető az észterezés, amely önmagában is gyógyászatilag aktív, így például egy gyulladásgátló kortikoszteroid. Az ilyen észterek a hialuronsavhoz képest javított gyógyászati hatást mutatnak. A hasonló gyógyászatilag aktív alkoholokkal kombinálva a hialuronsav ezért különösen hatásos vivőanyagnak bizonyul, amely a biológiai környezettel tökéletesen kompatibilis. A hialuronsav észterezésére korábban felsorolt alkoholok közül néhány gyógyászatilag aktív alkohol, és ezért a megfelelő észterek felhasználási lehetőségei nyilvánvalóak, mivel aktivitásuk ugyanolyan, mint a szabad alkoholoké. Ugyancsak említettük már, hogy a gyógyászatilag aktív alkoholokkal képezett részleges észterek esetében lehetőség van arra, hogy a viszszamaradó karboxilcsoportokat részben vagy egészben gyógyászati szempontból inert alkoholokkal észterezzük, így telített, rövidszénláncú alifás alkoholokkal, például etil- vagy izopropil-alkohollal. A találmány különösen érdekes vonása, hogy a jelenleg rendelkezésre állóknál stabilabb gyógyszerek előállítására ad lehetőséget. így egyrészt lehetőség van olyan hialuronsav-észterek előállítására gyógyászatilag inaktív alkoholokkal, amelyek magának a hialuronsavnak jellegzetes indikációs területein használhatók, például intra-artikuláris injekciók formájában, ahol az észter a nedvesítőszer szerepét tölti be, az észtereknek a szabad hialuronsavhoz viszonyított megnövekedett stabilitása következtében jelentős késleltetett hatás elérésére van lehetőség. Másrészt, lehetőség van retard hatású gyógyszerek előállítására, a hialuronsav gyógyászatilag aktív észterekkel előállított észtereinek felhasználásával, amelyek gyógyászatilag aktív bázisokkal sót is képezhetnek. Az aktív alkoholok észterázzal történő felszabadítása és a sóképzésben résztvevő csoportok hidrolitikus felszabadítása nagyon lassú. Kozmetikai célra előnyösen a hialuronsavnak gyógyászatilag inert alkoholokkal képezett részleges észterei alkalmazhatók. Ilyen alkoholokként elsősorban a telített, nem-helyettesített, egyenes vagy elágazó szénláncú, előnyösen 1-8 szénatomos alifás alkoholok jöhetnek tekintetbe. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
