201966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hialuronsav-észterek és sóik, ezeket hatóanyagként vagy hordozóként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint hialuronsav-észterekből képzett filmek és szálak előállítására
HU 201966 B plazma csökkenési görbe alatti terület és a plazma szintek között. Miután magának a cortisonnak a kinetikája lineáris, arra a következtetésre lehet jutni, hogy a HYC származékok esetében a telítési folyamatért a hialuronsav és a cortisol közötti ész- 5 47 ter-kötés hidrolízise felelős. Ez a fázis (ami nulladfokú kinetikához közelít) önmagában nincs összefüggésben a hatóanyag felszívódásával, és ezért a három HYC származék kinetikájával szintén elsőfokú függéssel számoltunk. 48 3. táblázat A hidrokortizon átlagos plazma szintjei a HYC2-HYC5-HYC8 s.c. adagolása után (6,5 és 13 mg/kg) a hidrokortizon megfelelő dózisaival (1-2 mg/kg) összehasonlítva (4 érték átlaga) Idő Átlagos plazma szintek (perc) (mg/ml) S.C. Hidrokortizon s.c.HYC2 s.c.HYC5 s.c.HYC8 i.v. 1 mg/kg 1 mg/kg 2 mg/kg 6,5 mg/kg 13 mg/kg 6,5 mg/kg 13 mg/kg 6,5 mg/kg 13 mg/kg 15 perc 30 perc 154,57 88,50 86,29 196,32 27,02 32,32 33,41 26,55 33,75 34,62 60 perc 59,62 61,27 142,12 35,67 50,51 49,51 38,77 45,23 51,69 120 perc 46,97 49,10 84,34 42,32 62,42 60,52 41,56 44,75 108,01 180 perc 39,35 23,44 50,02 37,35 58,44 61,17 44,81 41,80 76,64 300 perc 29,78 11,98 24,53 32,27 51,68-32,41 30,00 54,66 360 perc 24,49 9,96 20,15 26,96 48,17 42,44 31,92 26,10 47,17 420 perc 21,88 8,48 16,81 24,24 44,67 30,43 26,17 20,50 42,60 480 perc 18,31 7,61 14,81 18,92 39,41 25,85 22,54 17,60 37,03 4. táblázat A hidrokortizon farmakokinetikai paraméterei a HYC2, HYC5 és HYC8 6,5 mg/kg dózisban történő szubkután adagolása után a hidrokortizon megfelelelő dózisával (1 mg/kg) összehasonlítva Paraméterek Hidrokortizon HYC2 HYC5 HYC8 Ke 0,15 h'1 0,17 h'1 0,24 h'1 0,19 h'1 11/2 elim. Kd 4,5 h 4,08 h 0,86 h'1 2,89 h 0,65 h'1 3,65 h 0,94 h'1 Tmax „ „ 30 perc 2,35 h 2,4 h 2,13 h 1- > «B.O * Z 00 192,00 ng/mlh 241,06 ng/ml h 278,92 ng/ml h 250 ng/mlh hozzáférhetőség 70,3 88,3% 100% 91% Következtetések A három vizsgált termék biológiai hozzáférhetősége, a hidrokortizonnal összehasonlítva, teljesnek 50 bizonyult, sőt, még jobb is volt, mint a gyors felszabadulást biztosító készítménynél. Az abszorpció azonban lassóbb (a maximális idő körülbelül 2 óra) és nem érhetők el a szubkután úton adagolt cortisoléval azonos maximális koncentrációk. A plazma 55 cortisolemia azonban néhány órával az adagolás után átlagban magasabbnak mutatkozik. Tehát a hialuronsawal végzett észterezés a hidrokortizon lassúbb felszabadulását biztosítja, ami a kitűzött cél volt. 60 3. Bőrhidratálási vizsgálatok Az észter kötés hidrolízise, mint már említettük, telítési folyamat, azaz nulladfokú kinetikával közelíthető. Ez retard forma esetén igen kívánatos, hi- 65 szén definíció szerint egy kontrollált hatóanyagfelszabadulást biztosító készítmény „olyan készítmény, amely adott idő alatt a hatóanyag konstans alikvot mennyiségének felszabadulását biztosítja”, és a nulladfokú kinetika pontosan ezt a feltételt teljesíti. A bőr, fiziológiai funkciói komplex volta miatt, nem tekinthető kizárólag passzív fedőszervnek, inkább egy dinamikus, több funkciót betöltő szervnek. A bőr teljes funkcionális kapacitását alapvetően egy érintetlen hidrolipid bevonat biztosítja, és ez a szarurétegtől megfelelő nedvesség-tartalmat kíván meg, amely nagymértékben változik a tárolási kapacitás szerint (10% és 50% víztartalom között). A bőr nedvességtartalma számos endogén és exogén faktortól függ. A bőr nedvesség alapvetően befolyásolja a bőr specifikus hidrolipid filmjének kialakulását, ami 25
