201966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hialuronsav-észterek és sóik, ezeket hatóanyagként vagy hordozóként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint hialuronsav-észterekből képzett filmek és szálak előállítására
HU 201966 B pott oldatot 24 órán át 30 °C-on tartjuk. Az oldathoz ezután 5 g nátrium-klorid 100 ml vízzel készített oldatát adjuk és az elegyet lassan, állandó keverés közben 2000 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, aceton és víz 5:1 tf.-arányú elegyének 100-100 ml-jével háromszor, majd 100-100 ml acetonnal háromszor mossuk, végül pedig vákuumban 24 óra hosszat szárítjuk 30 °C-on. A kapott terméke tl% nátrium-kloridot tartalmazó 300 ml vízben oldjuk, és az oldatot lassan, állandó keverés közben 1500 ml acetonba öntjük. A képződött csapadékot kiszűrjük és aceton és víz 5:1 tf.-arányú elegyének 100-100 ml-jével kétszer, majd 100-100 ml acetonnal háromszor mossuk, végül pedig vákuumban 30 °C-on 24 óra hosszat szárítjuk. 4,3 g cím szerinti részleges 6-metil-prednizolonésztert kapunk. A prednizolon mennyiségi meghatározását nátrium-karbonát vizes alkoholos oldatával végzett enyhe alkalikus hidrolízis és kloroformos extrakció után végezzük. 54. példa A hialuronsav (HY) dexametazonnal (C21) képzett részleges észterének előállítása — 20% észterezett karboxilcsoport, 80% sóvá (Na) alakított karboxilcsoport 6,2 g 170.000 molekulatömegű, egy monomer egységre számítva 10 mól-ekvivalensnek megfelelő HY tetrabutil-ammónium-sót 310 ml dimetU-szulfoxidban 25 °C-on szolubilizálunk, majd hozzáadunk 0,91 g (2 mól-ekvivalens) 9-fluor-21-brómll,17-dihidroxi-16-metil-pregna-l,4-dién-3,20-di ont és a kapott oldatot 24 órán át 30 °C-on tartjuk. Az oldathoz ezután 5 g nátrium-klorid 100 ml vízzel készített oldatát adjuk és az elegyet lassan, állandó keverés közben 2000 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, aceton és víz 5:1 tf.-arányú elegyének 100-100 ml-jével háromszor, majd 100-100 ml acetonnal háromszor mossuk, végül pedig vákuumban 24 óra hosszat szárítjuk 30 °C-on. A kapott terméket 1% nátrium-kloridot tartalmazó 300 ml vízben oldjuk, és az oldatot lassan, állandó keverés közben 1500 ml acetonba öntjük. A képződött csapadékot kiszűrjük és aceton és víz 5:1 tf.-arányú elegyének 100-100 ml-jével kétszer, majd 100-100 ml acetonnal háromszor mossuk, végül pedig vákuumban 30 °C-on 24 óra hosszat szárítjuk. 4,5 g cím szerinti részleges dexametazon-észtert kapunk. A dexametazon mennyiségi meghatározását nátrium-karbonát vizes alkoholos oldatával végzett enyhe alkalikus hidrolízis és kloroformos extrakció után végezzük. 41 55. példa A hialuronsav (HY) betametanozzal (C21) képezett részleges észterének előállítása — 20% észterezett karboxilcsoport, 80% sóvá (Na) alakított karboxilcsoport 6.2 g 170.000 molekulatömegű, egy monomer egységre számítva 10 mól-ekvivalensnek megfelelő HY tetrabutil-ammónium-sót 310 ml dimetU-szulfoxidban 25 °C-on szolubilizálunk, majd hozzáadunk 0,91 g (2 mól-ekvivalens) 9-fluor-21-brómll,17-dihidroxi-16-metil-pregna-l,4-clién-3,20-di ont és a kapott oldatot 24 órán át 30 °C-on tartjuk. Az oldathoz ezután 5 g nátrium-klorid 100 ml vízzel készített oldatát adjuk és az elegyet lassan, állandó keverés közben 2000 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, aceton és víz 5:1 tf.arányú elegyének 100-100 ml-jével háromszor, majd 100-100 ml acetonnal háromszor mossuk, végül pedig vákuumban 24 óra hosszat szárítjuk 30 °C-on. A kapott terméket 1% nátrium-kloridot tartalmazó 300 ml vízben oldjuk, és az oldatot lassan, állandó keverés közben 1500 ml acetonba öntjük. A képződött csapadékot kiszűrjük és aceton és víz 5:1 tf.-arányú elegyének 100-100 ml-jével kétszer, majd 100-100 ml acetonnal háromszor mossuk, végül pedig vákuumban 30 °C-on 24 óra hosszat szárítjuk. 4.2 g cím szerinti részleges bétametazon-észtert kapunk. A bétametazon mennyiségi meghatározását nátrium-karbonát vizes alkoholos oldatával végzett enyhe alkalikus hidrolízis és kloroformos extrakció után végezzük. A biológiai aktivitás tanulmányozása 1) Gyulladáscsökkentő hatás Az új észterek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények műszaki hatását például úgy szemléltethetjük, hogy bemutatjuk a hialuronsav néhány gyulladásgátló kortikoszteroiddal alkotott parciális észterének gyulladásgátló hatását, nyulak szemében dextránnal kiváltott exsudativ phlogosis modellen vizsgálva. Anyagok A kortizon, hidrokortizon és fluorkortizon (9- fluorkortizon) 9, HYCL-HYC9 jelzéssel ellátott hialuronsav-észterét vizsgáltuk. Az 1. táblázatban megadjuk ezeket a vegyületeket és a fenti kortikoszteroidokkal észterezett karboxilcsoportok százalékos arányát, valamint ahol értelme van, az egyszerű alkoholokkal észterezett és alkálifémekkel (Na) sóvá alakított karboxilcsoportok százalékos mennyiségét. Az 1. táblázatban szereplő vegyületek aktivitását a megfelelő kortizonok aktivitásával hasonlítottuk össze. 42 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 22
