201966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hialuronsav-észterek és sóik, ezeket hatóanyagként vagy hordozóként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint hialuronsav-észterekből képzett filmek és szálak előállítására
HU 201966 B 8,3 g cím szerinti propil-étert kapunk. Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását R. H. Cundliff és P. C. Markunas (Anal. Chem. 32,1028-1030 /1961/) módszerével végeztük. 8. példa A hialuronsav (HY) (részleges) butil-észterének előállítása — 50% észterezett karboxilcsoport — 50% sóvá alakított karboxilcsoport (Na) 12.4 g 620.000 molekulatömegű monomer egységre számítva 20 mól-ekvivalensnek megfeleld HY-tetrabutil-ammónium-sót amelyet a C. példa szerint állítottunk elő, 620 ml dimetil-szulfoxidban 25 °C-on szolubilizálunk, hozzáadunk 1,95 g (10,6 mól-ekvivalens) n-butil-jodidot, és a kapott oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk. Hozzáadunk 62 ml vizet és 9 g nátrium-kloridot tartalmazó oldatot, és a kapott elegyet lassan, állandó keverés közben 3500 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, háromszor 500 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel és háromszor acetonnal mossuk, végül 8 órán át 30 °C-on vákuumban szárítjuk. A terméket ezután feloldjuk 550 ml, 1% nátrium-kloridot tartalmazó ví2ben, és az oldatot lassan, állandó keverés közben 3000 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot szüljük, és kétszer 500 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel háromszor 500 ml acetonnal mossuk, végül pecUg 24 órán át 30 °C-on vákuumban szárítjuk. 8 g cím szerinti részleges butil-észtert kapunk. Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását R. H. Cundliff és P. C. Markunas (Anal. Chem. 32, 1028-1030 /1961J) módszerével végeztük. 9. példa A hialuronsav (HY) (részleges) etoxi-karbonilmetil-észterének előállítása — 75% észterezett karboxilcsoport — 25% sóvá alakított karboxilcsoport (Na) 12.4 g, 180.000 molekulatömegű, monomer egységre számítva 20 mól-ekvivalensnek megfelelő HY-tetrabutil-ammónium-sót 620 ml dimetü-szulfoxidban 25 °C-on szolubilizálunk, hozzáadunk 1,84 g (15 mól-ekvivalens) etil-klór-acetátot, és a kapott oldatot 24 órán át 30 °C-on tartjuk. Hozzáadunk 62 ml vizet és 9 g nátrium-kloridot tartalmazó oldatot, és a kapott elegyet lassan, állandó keverés közben 3500 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, háromszor 500 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel és háromszor acetonnal mossuk, végül 8 órán át 30 °C-on vákuumban szárítjuk. A terméket ezután feloldjuk 350 ml 1% nátrium-kloridot tartalmazó vízben, és az oldatot lassan, állandó keverés közben 3000 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, és kétszer 500 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel háromszor 500 ml acetonnal mossuk, végül pedig 24 órán át 30 °Ck-on vákuumban szárítjuk. 10 g cím szerinti részleges etoxi-karbonil-metil-észtert kapunk. Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását R. H. Cundliff és P. C. Markunas (Anal. Chem. 32, 1028-1030 /1961/) módszerével végeztük. 10. példa A hialuronsav (HY) n-pentil-észterének előállí23 tása 12.4 g HY 620.000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammónium-sót, amely a monomer egységre számítva 20 mól-ekvivalens 620 ml dimetil-szulfoxidban 25 °C-on szolubilizálunk, hozzáadunk 3,8 g (25 mól-ekvivalens) n-pentil-bromidot, és az oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk. A kapott elegyet lassan, állandó keverés közben 3500 ml etil-acetátba öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, és négyszer 500 ml etil-acetáttal mossuk, végül pedig 24 órán át 30 °C-on szárítjuk. 8,7 g cím szerinti n-pentil-észtert kapunk. Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását Siggia és Hann J. G. (’’Quantitative organic analysis via functional groups” 4th edition, John Wiley and Sons, 169-172) módszerével végeztük. 11. példa A hialuronsav (HY) izopentil-észterének előállítása 12.4 g HY 170.000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammónium-sót, amely a monomer egységre számítva 20 mól-ekvivalens 620 ml dimetil-szulfoxidban 25 °C-on szolubilizálunk, hozzáadunk 3,8 g (25 mól-ekvivalens) izopentil-bromidot, és az oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk. A kapott elegyet lassan, állandó keverés közben 3500 ml etil-acetátba öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, és négyszer 500 ml etil-acetáttal mossuk, végül pedig 24 órán át 30 °C-on szárítjuk. 8,6 g cím szerinti etil-észtert kapunk. Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását Siggia és Hann J. G. (’’Quantitative organic analysis via functional groups” 4th edition, John Wiley and Sons, 169-172) módszerével végeztük. 12. példa A hialuronsav (HY) benzilészterének előállítása 12.4 g HY 170.000 molekulatömegű HY-tctrabutil-ammónium-sót, amely a monomer egységre számítva 20 mól-ekvivalens 620 ml dimetil-szulfoxidban 25 °C-on szolubilizálunk, hozzáadunk 4,5 g (25 mól-ekvivalens) benzil-bromidot, és az oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk. A kapott elegyet lassan, állandó keverés közben 3500 ml etil-acetátba öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, és négyszer 500 ml etil-acetáttal mossuk, végül pedig 24 órán át 30 °C-on szárítjuk. 9 g cím szerinti benzil-észtert kapunk. Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását Siggia és Hann J. G. (’’Quantitative organic analysis via functional groups” 4th edition, John Wiley and Sons, 169-172) módszerével végeztük. 13. példa A hialuronsav (HY) n-oktil-észterének előállítása 12.4 gHY 170.000 molekulatömegű HY tetrabutil-ammóniumsót, amely a monomer egységre számítva 20 mól-ekvivalensnek felel meg, 620 ml dimetil-szulfoxidban 25 °C-on szolubilizálunk, majd hozzáadunk 4,1 g (21,2 mól-ekvivalens) 1-bróm-oktánt, és az oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk. A kapott elegyet lassan, állandó keverés közben 3500 ml etil-acetátba öntjük. A kivált csapadékot 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
