201963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201963 B rogénezzük. Az (V) általános képletű kiindulási ketonokat a megfelelő (VI) általános képletű ketonokon keresztül állíthatjuk elő a (XIV) általános képletű alkoholokból. A (XIV) általános képletű alkoholokat a találmány szerinti a) eljárásváltozatnál leírt körülmények között (VI) általános képletű ketonokká oxidálhatjuk (ilyen eljárást ismertet például a 7. példa d) lépése és a 8. példa b) lépése). Ezután a (VI) általános képletű keton nitrogénatomján lévő védőcsoport lehasításával kialakítjuk az (V) általános képletű kiindulási anyagokat. A védőcsoportot például trifluor-metán-szulfonsawal hasíthatjuk le diklór-metános közegben, szobahőmérsékleten végzett reakcióban. Az így kapott (V) általános képletű vegyületet előnyösen a védőcsoport lehasításakor közvetlenül képződő, nyers trifluormetán-szulfonsavas sója formájában használjuk fel az (I) általános képletű vegyületek előállításához (ilyen eljárást ismertet a 7. példa f) lépése). Amennyiben az (V) általános képletű amino-ketont (például a 8. példa c) lépésében leírt módon) előzetesen felszabadítjuk sójából és a szabad bázis formájában használjuk fel, a kiindulási anyagot célszerűen előállítása után közvetlenül továbbreagáltatjuk, ugyanis az (V) általános képletű vegyületek rendszerint nem elég stabilok. A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat az (V) általános képletű amino-ketonokból is előállíthatjuk a (XV) általános képletű vegyületek (XVII) általános képletű alkoholokká alakításánál ismertetett módszerrel. A (III), (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagokat a (C) reakcióvázlaton bemutatott eljárással is előállíthatjuk. Az eljárás első lépésében védett valinált (például CBZ-valinált) a megfelelő (XlVa) általános képletű védett heterociklusos alkohollá alakítunk. A reakciót a (XI) képletű aldehid (XIV) általános képletű vegyidetté alakításánál ismertetett körülmények között végezhetjük. A reakciót (XHIa) általános képletű közbenső termék kialakításán keresztül hajthatjuk végre, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a védett valinált (XVI) általános képletű heterociklusos reagenssel reagáltatva közvetlenül a kívánt (XlVa) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (XlVa) általános képletű alkoholokból a védőcsoport lehasításával (XVa) általános képletű amino-alkoholokat állítunk elő, majd a (XVa) általános képletű amino-alkoholokat (IX) általános képletű savval kapcsolva (XIV) általános képletű alkoholokká alakítjuk. Az utóbbi vegyületekből a (B) reakcióvázlaton bemutatott szintézissel állíthatjuk elő a kívánt kiindulási anyagokat. Más megoldás szerint a (XVa) általános képletű amino-alkoholokat (IXa) általános képletű savakkal kapcsoljuk (ezeket a vegyületeket ismert módon állítjuk elő); a kapcsolási reakció termékeként (III) általános képletű kiindulási anyagaként kapunk. Ilyen eljárást ismertet a 19. példa. A (XVa) általános képletű vegyületeket (IXb) általános képletű savakkal (az utóbbiak ismert módszerrel előállítható anyagok) kapcsolva (XVII) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyekből a (B) reakcióvázlaton bemutatottak szerint állíthatjuk elő a (IV) általános képletű kiindulási anyagokat. 9 A (IV) és (V) általános képletű vegyületeket, valamint az (I) általános képletű vegyületeket (XVI) általános képletű szerves fémvegyületek — a képletben Y lítiumatomot jelent — felhasználásával is előállíthatjuk. Ezzel az eljárással igen előnyösen állíthatjuk elő az X helyén kénatomot tartalmazó vegyületeket. Ilyen eljárást szemléltet a (D) reakcióvázlat, valamint a 13. és 14. példa. Az eljárásban az aminocsoporton megfelelő védőcsoportot hordozó, N,N-diszubsztituált valin-amidból, például (XX) képletű N-metoxi-N-metil-valinamidból indulunk ki, amit a megfelelő heterociklusos vegyidet lítium-származékával, például 2-litiotiazollal vagy 2-litio-benzotiazollal reagáltatva (XXI) általános képletű ketonná alakítunk. A (XXI) általános képletű vegyidet aminocsoportjáról ismert módon lehasítjuk a védőcsoportot, majd az így kapott (XXII) általános képletű amino-ketont (IX) általános képletű savval kapcsoljuk. Ekkor (VI) általános képletű ketonokat kapunk, amelyeket a korábban már ismertetett módon alakíthatunk át (V), illetve (IV) általános képletű vegyületekké. Ha a (XXII) általános képletű vegyületeket (IXa) általános képletű savakkal kapcsoljuk, az (I) általános képletű végtermékeket kapjuk. Hasonlóan, ha a (XII) általános képletű aminokat (IXb) általános képletű savakkal kapcsoljuk, közvetlenül a (IV) általános képletű kiindulási anyagokhoz jutunk. A (XX) általános képletű amidok (XXII) általános képletű amino-ketonokká alakításához hasonlóan állíthatunk elő egyéb közbenső termékeket, így például (XXIII) általános képletű vegyületeket. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a kiindulási anyaggok és végtermékek előállításához vezető reakciók sorrendjét adott esetben — megfelelő közbenső lépések (példáid kapcsolás, racemizálás, védőcsoport-lehasítás stb.) beiktatása esetén — megváltoztathatjuk. A HLE-inhibitor hatás vizsgálata: A találmány szerint előállított új vegyületek elasztáz-inhibitor hatásának értékelése céljából elsősorban azt vizsgáltuk, hogyan gátolják a vegyületek a humán leukocita elasztáz (HLE) kis molekulasúlyú peptid-szubsztrátumra kifejtett hatását.. A gátló hatás számszerű értékelése végett kinetikus úton meghatároztuk az inhibitor és HLE kölcsönhatásából képződő komplex disszociációs állandóját (Ki)). Szubsztrátumként metoxi-szukcind-L-alanil- L-alanU-L-propil-L-valin-p-nitro-anilidet használtunk (lásd K. Nakajima és munkatársai: J. Bioi. Chem. 254.4027-4032 /1979/ és T. Teshima és munkatársai: J. Bioi. Chem. 252/19/, 5085-5091 /1982/). A vizsgálatokhoz felhasznált HLE enzimet az Elastin Products (St. Louis, Missouri, Amerikai Egyesült Államok) cégtől szereztük be, vagy B, R. Viscarello és munkatársai módszerével (Preparative Biochemistry 12,57-67 /1983/), illetve a 189.305 A2. sz. európai közzétételi iratban leírt eljárással tisztítottuk. Az így tisztított HLE felhasználásával automatikus adatrögzítővel felszerelt Cary 210 típusú spektrofotométeren (A Varian Associates cég gyártmánya) 25 °C-on a látható spektrumtartományban 410 nm hullámhosszon spektrofotometri10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
