201963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201963 B előállított heterociklusos reagens felhasználásával is előállíthatjuk a (XIV) általános képletű heterociklusos alkoholokat. így például a (XI) képletű vegyületet (XVI) általános képletű szerves lítiumvegyülettel — a képletben Y lítiumatomot jelent — reagáltatva közvetlenül a megfelelő (XIV) általános képletű alkoholokká alakíthatjuk. Az X helyén oxigénatomot tartalmazó vegyületek előállítására azonban esetenként előnyösebben alkalmazhatunk más módszereket. Az Y helyén lítiumatomot tartalmazó (XVI) általános képletű reagenseket például Wasserman és munkatársai módszerével (Tét. Lett. 22, 1737 /1981/), Schroeder és munkatársai módszerével (Liebigs Ann. Chem. 533 /1975/), Beraud és Metzger módszerével (Bull. Soc. Chem. France 2072 /1962/), Shirlet és Alley módszerével (J. Am. Chem. Soc. 22, 4922 /1957/), Ogura és Takahashi módszerével (J. Org. Chem. 22,1374/1974/), Justin és Hoffmann módszerével (Chem. Bér. 106, 594 /1973/) és Justin és Sakriss módszerével (Chem. Bér. 106.2815 /1973/) állíthatjuk elő és használhatjuk fel. Más megoldás szerint az Y helyén trimetil-szililcsoportot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületeket a (XI) képletű aldehiddel kondenzálva a (XIV) általános képletű alkoholok O-trimetil-szilil-származékaivá alakítjuk. A trimetil-szilil-csoportot ismert módszerekkel lehasítva a (XIV) általános képletű alkoholokat kapjuk. Az Y helyén trimetil-szilil-csoportot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületeket például Dondoni és munkatársai módszerével (Tét. Lett. 26, 5477 /1985/ és J. Chem. Soc., Chem. Commun. 258 /1984/), illetve Medici és munkatársai módszerével (Tét. lett. 24, 2901 /1983/), a 4-metil-2-(trimetil-szÚil)-oxazol, 2- (trimetil-szilil)-benzotiazol és 2-(trimetil-szilil)-tiazol előállítására ismertetett eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő. A megfelelő oxazolinokból (4,5-dihidro-oxazolokból) Levin és Weinreb módszerével (J. Org. Chem. 42, 4325 /1984/) állíthatjuk elő az X helyén oxigénatomot és Q helyén cisz-vinilén-csoportot tartalmazó (XIV) általános képletű oxazolokat. Az oxazolinokat ismert módon állíthatjuk elő a megfelelő, W helyén -CN, -C(NH)OR, -COOR vagy - COOH általános képletű csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületekből, vagy a (XI) képletű vegyidet és szerves fémvegyület reakciója után. Hasonlóan állíthatjuk elő a megfelelő tiazolinokat, amelyek dehidrogénezésével X helyén kénatomot és Q helyén cisz-vinilén-csoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyietekhez jutunk. A (XIV) általános képletű alkoholokat a CBZ csoport lehasításával alakíthatjuk át a megfelelő (XV) általános képletű amino-alkoholokká. A CBZ csoportot ismert módon, például katalitikus hidrogénezéssel hasíthatjuk le. A reakcióban katalizátorként például csontszénre felvitt palládiumot használhatunk; a reakciót rendszerint 3 bar körüli nyomáson és szobahőmérsékleten, megfelelő oldószer, például etanol jelenlétében végezzük. A (XV) általános képletű amino-alkoholokat megfelelő acilezőszerekkel reagáltatva alakíthatjuk át (III) általános képletű kiindulási anyagokká. Az A szubsztituens helyén -CO- csoportot tartalmazó 7 (III) általános képletű vegyületek előállításához acilezőszerként például R-L-COOH általános képletű karbonsavakat használunk megfelelő kapcsolószerek, így l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3- etil-karbodiimid-hidroklorid, 1-hidroxi-benztriazol vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, vagy az R4-L-COOH általános képletű karbonsavak rakdóképes származékait, így az R-L-COC1 általános képletű savkloridokat alkalmazunk. Az acilezést rendszerint közömbös hígítószer vagy oldószer, például diklór-metán, tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében, 0 4C és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Szükség esetén a reakcióelegyhez savmegkötőszerként szervetlen vagy szerves bázist, például trietil-amint, 4-metil-morfolint. 4- (dimetil-amino)-piridint, kálium-karbonátot vagy nátrium-hidroxidot adhatunk. A kiindulási anyagokként felhasznált (IV) általános képletű ketonokat a (B) reakcióvázlaton feltüntetett eljárással állíthatjuk elő a (XV) általános képletű alkoholokból. Az R7 helyén RZŰ2C- csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállítására — Rz könnyen lehasítható karboxil-védőcsoportot jelent— a (XV) általános képletű vegyületeket acilezésscl a megfelelő (XVII) általános képletű alkoholokká alakítjuk. Az acilezést a (III) általános képletű kiindulási anyagok előállításánál közöltekhez hasonlóan végezzük; acilezőszerként például R7-L-COOH, Rr-L-COCl, R-LNCO vagy R7-L-0-COCl általános képletű vegyületeket használunk. Az így kapott (XVII) általános képletű alkoholokat a találmány szerinti a) eljárásváltozatnál ismertetett körülmények között oxidálhatjuk (IV) általános képletű ketonokká. Az R7 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R7 helyén Rz02C- általános képletű csoportot tartalmazó észterek elbontásával alakíthatjuk ki. Az R2 helyén álló, könnyen lehasítható karboxil-védőcsoport például feml-, benzil- vagy adott esetben acetoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkiltio-szubsztituenst hordozó 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet. Rz például metil-, etil-, propil-, terc-butil-, acetoxi-metil-, metoxi-metil-, 2-metoxi-etil-, metil-tiometil-, fenil- vagy benzilcsoportot jelenthet. Az R7 helyén RZC>2C- általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű észterket ismert módon bonthatjuk el. A védőcsoportot például savas vagy lúgos hidrolízissel hasíthatjuk le. A reakciókörülményeket szükség esetén úgy választjuk meg, hogy a molekula egyéb hidrolízisre érzékeny csoportjainak hidrolízisét minimálisra csökkentsük. Egyes esetekben, például ha Rz terc-butilcsoportot jelent, a védőcsoportot savkatalizált reakcióval hasíthatjuk le; így például az észtert megfelelő oldószer vagy hígítószer, például diklór-metán jelenlétében, 0-40 °C-on trifluor-ecetsawal reagáltathatjuk. Az Rz helyén álló terc-butil-csoportot trimetil-szilil-triflátos és ezt követő vizes kezeléssel is lahasíthatjuk. Más esetekben — például ha Rz benzilcsoportot jelent — az észtert reduktív úton is elbonthatjuk; például az észtert megfelelő katalizátor, így csontszénre felvitt palládium vagy platina jelenlétében körülbelül 3 bar nyomáson hid8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 óü 65 5
