201963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 201963 B 6 intermedierjét, a (XI) képletű vegyületet például az (A) reakcióvázlaton bemutatott szintézissel állíthatjuk elő (VII) képletű valinolból kiindulva, a megfelelő (VIII), (IV) és (X) képletű vegyületeken keresztül (ezt az eljárást az 1. példában részletesen ismertetjük). Az (A) reakcióvázlaton bemutatott másik szintézisút szerint a (VII) képletű valinolt (IX) képletű savval kapcsoljuk, majd a kapott (XII) képletű alkoholt a kívánt (XI) képletű aldehiddé oxidáljuk. A (XI) képletű aldehidet a (B) reakcióvázlaton bemutatott eljárásokkal alakíthatjuk át (III) általános képletű alkoholokká, (IV) általános képletű ketonokká, illetve (V) általános képletű amino-ketonokká. A (XI) képletű aldehidet például alkálifém-cianiddal, így kálium- vagy nátrium-cianiddal reagáltatva W helyén -CN csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületekké alakítjuk. Egy előnyösebb módszer szerint ebben a reakcióban reagensként aceton-ciánhidrint használunk; ilyen reakciót ismertet a 4. példa a) lépése. Reagensként trimetil-szilil-cianidot is felhasználhatunk; ekkor a trimetil-szilil-csoportot a reakcióelegy savas feldolgozásakor távolítjuk el. A cianohidrin-vegyület hidroxilcsoportját adott esetben például acetil-, trimetil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoporttal védhetjük. A W helyén -CN csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületet ismert módon, közvetlenül vagy a közbenső termék elkülönítésével és továbbreagáltatásával alakíthatjuk át (XIV) általános képletű heterociklusos alkoholokká. A W helyén cianocsoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületet például Hölljes és Wagner módszerével (J. Org. Chem. 2,31 /1944/) alakíthatjuk át Q helyén o-fenilén-csoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületekké, míg a W helyén -CN csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületből Lora-Tamato és munkatársai módszerével (Chem. Bér. 22,2230,2234 /1964/) vagy Kitatani és munkatársai módszerével (Tét. Lett. 1531 /1974/) állíthatunk elő Q helyén cisz-vinilén-csoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületeket. Más megoldás szerint a W helyén -CN csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületet W helyén -C(NH)OR általános képletű csoportot — a képletben R például metil- vagy etilcsoportot jelent—tartalmazó (XIII) általános képletű imidátokká, előnyösen azok sóivá (például hidrokloridjaivá) alakíthatjuk. A W helyén -C(NH)OR általános képletű csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű imidátokat ismert módon, adott esetben a képződő közbenső termék elkülönítésével és továbbalakításával alakíthatjuk át a megfelelő (XIV) általános képletű heterociklusos alkoholokká. Az imidátok kémiáját a „The Chemistry of Amidines and Imidates” című szakkönyv (szerkesztő: Saul Patai, kiadó: John Wiley and Sons, New York 119151) 385. oldala és a Chem. Rév. ál, 1979 (1961) közlemény részletesen ismerteti. A W helyén - C(NH)OR általános képletű csoportot tartalmazó (XIII) álalános képletű imidátokat például King és Acheson módszerével (J. Chem. Soc. 1396 /1949/) vagy Reid és munkatársai módszerével (Liebigs Ann. Chem. 676.114 /1964/) alakíthatjuk át a megfelelő, Q helyén o-fenilén-csoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületekké. A W helyén -C(NH)OR általános képletű csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű imidátokból például Wiley módszerével (Chem. Rév. 32, 401 /1945/) vagy Cornforth J. W. és Comforth R.H. módszerével (J. Chem. Soc. 16/1947/ és 93 /1953/) állíthatunk elő Q helyén cisz-vinilén-csoportot és X helyén oxigénatomot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületeket. Egy további eljárásváltozat szerint a W helyén -C(NH)OR általános képletű csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű imidátokat a megfelelő, W helyén -COOR általános képletű csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű észterekké hidrolizáljuk. Az utóbbi észterekből hidrolízissel kialakított, W helyén -COOH csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű karbonsavat vagy reakcióképes származékát ismert módon alakíthatjuk át (XIV) általános képletű vegyületekké. A Q helyén o-fenilén-csoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületek előállítására például Landenberg módszerét (Chem. Bér. 2,1524 /1986/), Galatis módszerét (J. Am. Chem. Soc. 2Ű, 1967 /1948/), a „Heterocyclic Compounds” című szakkönyv (szerk.: R. C. Elderfield, kiadó: John Wiley and Sons, New York /1957/) 5. kötetének 421. oldalán leírt módszert, Lankezma és Knauf módszerét (J. Am. Chem. Soc. 52, 309 és 2654 /1931/), Lankezma és Vopicka módszerét (J. Am. Chem. Soc. 5S, 609 /1936/) vagy a „The Chemistry of Heterocyclic Compounds” című szakkönyvben (szerk.: P. N. Preston, 4Ű, 6-12 /1981/) ismertetett módszert alkalmazhatjuk. A Q helyén cisz-vinilén-csoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületeket például Wasserman és Lu módszerével (Tét. Lett. 3831 /1982/), Davidson és munkatársai módszerével (J. Org. Chem. 2,328 /1937/), Weigand és Rathburn módszerével (Synthesis 648 /1970/ és J. Chem. Eng. Data 18,237 /1973/) alakíthatjuk ki. így például a Q helyén cisz-vinilén-csoportot és X helyén kénatomot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületek előállítására Gabriel módszerét (Chem. Bér. 42, 134 és 1283 /1910/), Bachstez módszerét (Chem. Bér. 42,3163 /1947/) vagy Wiley és munkatársai módszerét (Org. Reactions 6, 367 /1951/) alkalmazhatjuk. Az X helyén kénatomot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületeket a W helyén -CSNH2 csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű tioamidot például a megfelelő nitrilből állíthatjuk elő ismert módszerekkel, például úgy, hogy a nitrilt adott esetben bázikus katalizátor (így trietil-amin) jelenlétében hidrogén-szulfiddal reagáltatjuk. A W helyén -CSNH2 csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű tioamidot például Schmidt és munkatársai módszerével (Synthesis 992 /1986/) vagy Wiley és munkatársai módszerével (Org. Reactions £, 367 és 378 /1957/) alakíthatjuk át a megfelelő, X helyén kénatomot és Q helyén cisz-vinilén-csoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületekké. A (XI) képletű aldehidből más módon, előre 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
