201961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-diszubsztituált izoxazolidinek és/az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201961 B ben amidkötés képződése mellett kondenzáltatok, miközben a reakcióban részt nem vevő, esetlegesen jelenlevő funkcionális csoportokat adott esetben védhetjük. Amidkötés kialakítására megfelelő módszereket Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, 15/2 kötetében találunk. Az eljárást úgy végezzük, hogy a) egy (IVa) általános képletű vegyületet egy (IVb) általános képletű vegyülettel kondenzáltatunk, ahol A, B, E, F, R4 és R8 jelentése a fenti, D jelentése imino-, N-metil-imino csoport, és X jelentése nukleofil lehasítható kilépőcsoport, például Cl-atom, Br-atom, I-atom, hidroxil-, tozil-, triflát- vagy amennyiben B karbonilcsoport, akkor aktivált észtercsoport is lehet, vagy b) egy (Vila) általános képletű vegyületet egy (IVb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol A, E, F, Rí és Rs jelentése a fenti, A jelentése azonkívül (2,3:5,6)-diizopropilidén-manno-furanozil-csoport és D jelentése minő- vagy metil-imino-csoport, vagy c) egy (Villa) általános képletű vegyületet egy (VlIIb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol A, E, F, Rí és Rs jelentése a fenti, A jelentése még hidrogénatom, és X jelentése nukleofil lehasítható kilépőcsoport, például Cl-atom, Br-atom, I- atom, hidroxil-, tozil- vagy triflát-csoport vagy d) egy (IXa) és egy (IXb) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk, ahol Rs jelentése a fenti, előnyösen hidrogénatom, R9 jelentése védőcsoport, előnyösen tritil- vagy (2,3:5,6)-diizopropilidén-manno-furanozil-csopo rt, fémsó, előnyösen Mg vagy Zn és Rio jelentése a Grignard-reakció körülményei között stabil védett karboxilfunkció, és a kapott vegyületet egy (Illa) általános képletű vegyülettel, ahol A jelentése a fenti és X jelentése nukleofil lehasítható kilépőcsoport, például hidroxilcsoport, Cl-atom, Br-atom, I-atom, tozil-, triflátcsoport vagy amikor A acilcsoportot jelent, akkor aktivált észtercsoport is lehet, kondenzáltatjuk, és az így kapott (Va) általános képletű vegyületet egy (Vb) általános képletű vegyülettel kondenzáltatjuk, ahol A, B, D, Rí és Rs jelentése a fenti, E jelentése hidroxi-metilén-csoport kivételével a fenti, F jelentése oxigénatom, imino- vagy N-metil-imino-csoport és X jelentése nukleofil lehasítható kilépőcsoport, például CL-atom, Br-atom, I-atom, hidroil-, tozil-, triflát- vagy aktivált észtercsoport, és a két utolsó művelet sorrendje felcserélhető, és kívánt esetben egy B helyen karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet Lawesson-reagenssel reagáltatva B helyen tiokarbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő. A (Illa), (IVa), illetve (Va) általános képletű karbonsavak és a megfelelő (Illb), (IVb), illetve (VB) általános képletű szabad aminocsoporttal rendelkező vegyületek reakcióját előnyösen valamely, a peptidkémiában szokásos oldószerben vagy víz/oldószer elegyben, valamely megfelelő kondenzálószer jelenlétében végezzük. Ilyen kondenzáló3 szerek például: 1) Diciklohexil-karbodiimid, 1-hidroxi-benzotriazol hozzáadása mellett (DCC/HOBt-módszer, Irodalom: Chem. Bér. 103 (1970) 788) 2. ) Diciklohexil-karbodiimid, 3-hidroxi-4-oxo- 3,4-dihidro-l,2,3-benzotriazin hozzáadása mellett (DCC/HOOBt-módszer, irodalom: Chem. Bér. 103 (1970) 2034) 3. ) Diciklohexil-karbodiimid, N-hidroxi-szukcinimid hozzáadása mellett (DCC/HONSu-módszer, irodalom: Z. Naturforsch. 21 b (1966) 426) 4. Alkán-foszforsavanhidrid, mint például npropilén-foszforsavanhidrid (PPA-módszer, irodalom: Angew, Chemie Int. Ed. 19 (1980) 133) 5. ) Dialkil-foszfinsavanhidrid, mint például metil-etil-foszfinsavanhidrid (MEPA-módszer, irodalom: 4 426 325 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A találmány szerinti eljárásban oldószerként oldékonysági okokból legtöbbször poláris oldószereket használunk, például dimetil-acetamidot, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, foszforsavtrisz-(dimetil-amid)-ot, N-metil-pirrolidont, vizet vagy az említett oldószerek és víz keverékét. Az utóbbit elsősorban a MEPA-eljárásnál alkalmazzuk. Azonban kloroform, metilén-klorid vagy ecetsavészter is számításba jöhet. A szintézist -10 és 50 °C, előnyösen -10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. Előnyösen 0 °C-on kezdjük a reakciót, és később szobahőmérsékletre emeljük a hőmérsékletet. Egy (IVa), illetve (Va) általános képletű karbonsav és egy (IVb), illetve (Vb) általános képletű alkohol karbonsavészterré történő kondcnzálását előnyösen a diciklohexil-karbodiimid (DDC)módszerrel végezzük - az Angew. Chemie. 90,556 (1978)-ban leírtak szerint -, inert oldószerben, például dimetil-formamidban, 4-dimetil-amino-piridin katalizálása mellett, -20 és + 40 °C, előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklettartományban. Módosított peptidkötés előállítására alkalmas módszereket a Janssen Chimica Acta Vol. 3. Nr. 2 (1985) helyen írtak le. Ezek közül a következő módszereket említjük meg: Redukált peptidkötésekkel rendelkező származékok szintézise aldehidek aminosavészterekkel történő reduktív aminálásával nátrium-ciano-bórhidrid segítségével (lásd Borch és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc. 93 (1971) 2897; 91 (1969( 3996) vagy aminok vagy aminosavszármazékok N-alkilezésével (lásd Houben-Weyl: Methoden der Org. Chemie 11/1. kötet). Az (I) általános képletű ketometilénanalógok szintézisét, amelyekben B = CO-csoport és D jelentése - CH2-csoport Grignard vagy Reformatsky reakcióval végezzük, a c) eljárás szerint. A reakciót előnyösen éterben, például dietiléterben, dibutil-éterben vagy tetrahidrofuránban, -30 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A kapott alkoholt valamely, az irodalomból ismert oxidálóeljárással ketonná oxidáljuk, és az R9 védőcsoportot savas katalizátor mellett eltávolítjuk, kondenzációs reakcióval kapjuk az (I) általános képletű ketometilén-vegyülete-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
