201956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-5alfa reduktáz inhibitorok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201956 B letű vegyületeket hatásos mennyiségben adagolva a szteroid 5a-reduktáz aktivitást gátolhatjuk emlősökben, köztük emberben, A továbbiakban az (I) általános képletű vegyületek előállítását, és az ezt a hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. A példák nem korlátozó jellegűek. A példákban bemutatott vegyületek fizikai jellemzőit a III. táblázatban foglaljuk össze. I Példa 20a-(Hidroxi-metil)-5a- pregn-3-én-3-karbonsav előállítása i) 20a-(Hidroxi-metil)-pregn-4-én-3-on előállítása 250 ml etanolban és 50 ml THF-ban lévő 16,4 g (50 mmól) pregn-4-3-on-20a-karboxaldehidet 0 °C hőmérsékletre hűtünk, és 125 ml etanolban oldott nátrium-bór-hidridet (NaBH,*) csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át 25 °C hőmérsékleten keverés mellett hűtjük, majd az elegyet ecetsavval semlegesítjük, és az oldatot az etanol felesleg eltávolítására bepároljuk. A visszamaradó anyagot triklór-metánban oldjuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. így 82%-os hozammal 13,9 g 20a-(hidroxi-metil)-pregn-4-én-3-ont nyerünk. i i) 2 Oa-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)pregn-4-én-3-on előállítása 40 ml DMF-ban 1,2 g (3,5 mmól) 20ct-(hidroximetil)-pregn-4-én-3-ont, 627 mg (4,15 mmól) tercbutil-dimetil-szilil-kloridot és 287 mg (4,22 mmól) imidazolt oldunk, és az oldatot éjszakán át 40 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, és az emulziót etil-acetáttal háromszor mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, hideg híg hidrogén-kloriddal, vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott anyagot metanolból átkristályosítva 70%-os hozammal 1,1 g20a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil) -pregn-4-én-3-ont nyerünk. iii) 20a-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-3- (trifluor-metil-szulfonát)-5a-pregn-3-én előállítása Szárazjeges hűtővel és argongáz buborékoltatóval felszerelt háromnyakú gömblombikba 200 ml ammóniát kétszer desztillálunk. Az ammóniában (NH3) 120 ml (17,4 mmól) lítiumdrótot (Li) oldunk. Az ammóniás lítiumoldathoz 3 g (6,76 mmól) 20a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil) -pregn-4- én-3-on és 49,5 liter (5,4 mmól) anilin 50 ml THF- ban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd izoprént adunk hozzá a kék szín eltűnéséig. Az illékony anyagot lassú melegítés mellett lassan (a felesleges habzás elkerülésére) lepároljuk, a desztillálást 64,5 Pa nyomáson 1,5 órán át végezzük. A visszamaradó anyagot 50 ml THF-ban felvesszük, majd 0 °C-ra hűtjük. A reakcióelegyhez ezután 7 g (20 mmól) N-fenil-trifluor-metil-szulfonimid 10 ml THF-ban készült oldatát adjuk hozzá, és a keverést éjszakán át 4 °C hőmérsékleten folytatjuk. Ezután az oldószert az elegyről lepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Elu-13 ensként 3% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így57%-os hozammal 2,24g20a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-3-(trifluor-metil-szulfo nát)-5a-pregn-3-ént nyerünk. iv) 20a-(terc-Butil-dimetil-sziloxi-metil)-3-karbometoxi-5a-pregn-3-én előállítása 100 mg (0,173 mmól) 20a-(terc-butil-dimetilsziloxi-metil)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-5a pregn-3-ént 0,5 ml metanolban és 1 ml DMF-ban oldunk. Az oldathoz ezután 55 pj, (0,386 mmól) trietil-amint, 9 mg (0,034 mmól) trifenil-foszfint és 3,8 g (0,017 mmól) palládium(II)-acetátot adunk, majd az oldaton 5 percen át szén-monoxidot buborékoltatunk keresztül. A reakcióelegyet éjszakán át 45 °C hőmérsékleten, légköri nyomású szén-monoxid alatt keverjük, majd etil-acetáttal meghígítjuk, és vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott sötét olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként 10% etil-acetát-tartalmú hexánt alkalmazunk. így 61%-os hozammal 52 mg kívánt terméket, 20a-(terc-butil-dimetil-sziloximetil) -3-metoxi-karbonil-5a-pregn-3-ént nyerünk. v) 20a-(Hidroxi-metil-3-metoxi-karbonil-5apregn-3-én előállítása 500 mg (1,05 mmól) 20a-(terc-butil-dimetil-sziloxi-metil)-3-metoxi-karbonil-5ct-pregn-3-ént 20 ml THF-ban oldunk, és 2 ml 1 mólyliteres, tetrahidrofurános, tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, majd vízzel meghígítjuk. A vizes elegyet diklór-metánnal gondosan kimossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 78%-os hozammal 300 mg 20a-hidroxi-metil-3-karbometoxi-5a-pregn-3-ént nyerünk. vi) 2 la-(Hidroxi-metil)-5a-pregn-3-én-3-karbonsav előállítása 300 mg (0,802 mmól) 20a-(hidroxi-metil)-3-metoxi-karbonil-5a-pregn-3-ént 15 ml THF-ban és 15 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 8 ml 1 n vizes lítium-hidroxidot adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Az elegyet ezután vízzel meghígítjuk, és a felesleges metanol és THF eltávolítására bepároljuk. A vizes oldatot 5%-os hidrogénkloriddal megsavanyítjuk, és néhányszor etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott anyagot etil-acetátból és hexánból átkristályosítva 84%-os hozammal 242 mg kívánt savat nyerünk. A kapott 20a-(hidroxi-metil)-5a-pregn-3-én-3-karbonsav olvadáspontja 197-203 °C. 2. Példa N,N-Diizopropil-5a-androszt-3-6n-17ß- karboxamid-3-karbonsav előállítása i) 17p-(Hidroxi-metil)-androszt-4-én-3-ol előállítása Hűtővel, argongáz buborékoltatóval és mechanikus keverővei ellátott háromnyakú gömblombikba mintegy 750 ml száraz THF-t töltünk. A lombik tartalmát 0 °C-ra hűtjük és 11,39 g (0,3 mól) lítium14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
