201956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-5alfa reduktáz inhibitorok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201956 B alumínium-hidridet (LAH) adunk lassan hozzá. Az LAH adagolás befejezése után a lombikot szobahőmérsékletre melegítjük. Az LAH tartalmú elegyhez lassan hozzáadjuk 66 g (0,2 mól) androszt-4-én- 3-on- 17ß-karbonsav-metil-0szter 600 ml THF-ban készült oldatát. A szteroid adagolásának befejezése után a reakcióelegyet lassan melegítjük visszafolyató hűtő alatt. 2 óra elteltével az LAH felesleget 11,4 ml víz, 11,4 ml 15%-os nátrium-hidroxid majd 28 ml víz hozzáadásával elbontjuk. A sókat szűréssel eltávolítjuk, és mintegy 1 liter meleg THF-nal mossuk. Az egyesített oldószeres fázisok bepárlása révén 94%-os hozammal 63 g 17ß-(hidroxi-metil)-androszt-4-én-3-olt nyerünk az a és ß izomerek elegye formájában. ii) 3-Oxo-17ß-(hidroxi-metil)-4-androszt6n előállítása 27 g (0,089 mól) 17ß-(hidroxi-metil)-androszt-4- én-3-ol 1200 ml triklór-metánban készült oldatához 66 g aktivált mangán-dioxidot adunk. 3 óra elteltével az elegyet szűrjük, majd bepároljuk. így 96%-os hozammal 26 g 3-oxo-17ß-(hidroxi-metil)-4-androsztént nyerünk. Op.: 151 °C. iii) 3-Oxo-17ß-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-4-androsztén előállítása 15 g (0,05 mól) 3-oxo-17ß-(hidroxi-metil)-4- androsztén 200 ml DMF-ban készült oldatához 5,8 g (0,085 mól) imidazolt, majd 9,7 g (0,065 mól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk. A reakcióelegyet argongáz atmoszférában szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, ezután az elegyet 250 ml jeges vízbe öntjük, és háromszor mossuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat hideg 5%-os hidrogén-kloriddal kétszer, majd telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal egyszer mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és beároljuk. A kapott anyagot metanolból átkristályosítva 82%-os hozammal 16,9 g 3-oxo-17ß(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-4-androsztént nyerünk fehér kristályos szilárd anyag formájában. i v) 17ß-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-3- (trifluor-metil-szulfonát)-5a-androszt-3-én előállítása Szárazjeges hűtővel és argongázbuborékoltatóval ellátott háromnyakú gömblombikba 300 ml ammóniát desztillálunk kétszer. Az ammóniában 250 mg (3 ekvivalens) lítiumdrótot oldunk, és az oldatot 15 percig keverjük a szárazságot biztosítandó. Ezután az oldatba 0,53 ml (0,8 ekvivalens) frissen desztillált anilint adunk. Az ammóniás lítium-oldatba ezután 50 ml száraz THF-ban oldott 3 g (7,2 mmól) 3-oxo-17ß-(terc-butil-dimetil-szilil-oximetil)-4-androsztént csepegtetünk. Az oldódás elősegítésére további 50 ml száraz THF-t adunk az elegyhez. Az elegyet ezután -78 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a kék szín eltűnéséig izoprént adagolunk hozzá. Az illékony anyagokat lassú melegítéssel lassan (a felesleges habzás elkerülésére) lepároljuk, a lepárlást 64,5 Pa nyomáson 1,5 órán át végezzük. A kapott olajos anyagot 100 ml THF-ban felvesszük és 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 7,7 g (3 ekvivalens) N-fenil-trifluormetil-szulfonimid 50 ml THF-ban készült oldatát adjuk hozzá, és a lombikot szorosan lezárjuk és éjszakán át 4 °C hőmérsékleten keverjük. Az ele-15 gyet ezután szárazra pároljuk és szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként hexánt alkalmazunk. A kapott anyagot etil-acetátból átkristályosítva 63%os hozammal 2,5 g 17ß-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-5a- androszt-3-ént nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 120-121 °C. v) 17ß-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-5aandroszt-3-én-3-karbonsav-metil-észter előállítása 3 g (5,46 mmól) 17ß-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metü)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-5a- androszt-3-én 10 ml DMF-ban és 10 ml metanolban készült oldatához hozzáadunk 1,5 ml (2 ekvivalens) trietil-amint és 123 mg (0,03 ekvivalens) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-acetát katalizátort. Az oldaton 5 percen át szén-monoxidot buborékoltatunk keresztül, majd a reakcióelegyet éjszakán át légköri nyomású szén-monoxid alatt keverjük, az elegyet ezután etil-acetáttal meghígítjuk, és vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként egymást követően 5, 10, illetve 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. A kapott anyagot metanolból átkristályosítva 17ß-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-5a-androszt-3- én-3-karbonsavmetil-észtert nyerünk. vi) 3-Metoxi-karbonil-3-androsztén- 17ß-karbonsav előállítása 500 mg 17ß-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)- 5a-androszt-3-én-3-karbonsav-metil-észtert 150 ml acetonban oldunk. Az oldathoz a vörös szín tartóssá válásáig Jones reagenst adunk. Ezután a .Jones reagens feleslegének elbontására izopropanolt adunk az elegybe. az elegyről az acetont dekantáljuk, és a visszamaradó krómsót vízben oldjuk, majd diklór-metánnal háromszor mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és florosil-dugón engedjük át, majd bepároljuk. így 99%-os hozammal 360 mg 3-metoxi-karbonil-3-androszt6n-17ß-karbonsava£ nyerünk. vii) 3-Metoxi-karbonil-3-androsztén-17ß-N,N- diizopropil-karboxamid előállítása 360 mg (0,78 mmól) 3-metoxi-karbonil-3-androsztön-17ß-karbonsavat 10 ml száraz toluolban szuszpendálunk, és 0,4 ml oxalil-kloriddal reagáltatjuk 2 órán űtargongáz atmoszférában. A reakcióelegyet ezután 64,5 g Pa nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 10 ml száraz THF-ban oldjuk. A reakcióelegyhez 0,6 ml diizopropil-amin 2 ml száraz THF-ban készült oldatát adjuk, és az elegyet 1 órán át keverjük. Az elegyet ezután jeges vízzel meghígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os hideg hidrogén-kloriddal kétszer, majd nátrium-hidroxiddal és sóoldattal mossuk. Az elegyet ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. A kapott anyagot clietil-éterből átkristályosítva 3-karbometoxi-3- androszt0n-17ß-N,N-diizopropil-karboxamidot nyerünk. viii) N,N-Diizopropanil-5a-androszt-3-6n-17ßkar boxamid-3-karbonsav előállítása 300 mg (0,7 mmól) 3-metoxi-karbonil-3-and-16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
