201954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhatású nukleozidok előállítására
HU 201954B tos vérszintet folyamatos infúzióval is fenntarthatjuk, amely infúziós készítmény mennyisége 0,1- 5 mg/kg/óra vagy szakaszos adagolás esetében 0,4- 15mg/kg. Az aktív alkotórészt lehet önmagában is adagolni, azonban előnyösebb gyógyászati készítmények alkalmazása. A jelen találmány szerinti készítmények legalább egy, az előzőekben meghatározott aktív alkotórészt tartalmaznak egy vagy több elfogadható hordozóanyaggal, és tetszés szerint más gyógyhatású szerekkel kombinálva. Mindegyik hordozóanyagnak „elfogadható”-nak kell lennie olyan értelemben, hogy a készítmény más alkotórészeivel összeférhető legyen, és a betegre ne legyen káros. A készítmények orális, rektális, nazális, helyi (beleértve a száji és nyelvalatti), vaginális vagy parenterális (beleértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intradermális) adagolásra használhatók. A készítmények szokásosan dózisegység formájában adagolhatok és a gyógyszergyártásban bármilyen jól ismert módszerrel előállíthatok. Ilyen módszerek magukba foglalják az aktív alkotórész egy vagy több járulékos alkotórészből álló hordozóanyaggal történő egyesítések műveletét. Általában a készítmények az aktív alkotórész folyékony hordozóanyaggal, vagy finomeloszlású szilárd hordozóanyaggal, vagy finom eloszlású szilárd hordozóanyaggal, vagy mindkettővel történő egyenletes és alapos egyesítésével állíthatók elő és ha szükséges, a termék formálható. Az orális adagolásra alkalmas készítmények különálló egységekként, mint kapszulák, ostyák vagy tabletták, melyek mindegyike az alkotórész előre meghatározott mennyiségét tartalmazza; mint a porok vagy granulátumok; vagy mint olaj-a-vízben folyékony emulziók, vagy víz-az-olajban folyékony emulziók adagolhatok. Az aktív alkotórész pirula, liktárium vagy paszta formájában is adagolható. Az orális készítmények szokásosan további más szereket is tartalmazhatnak, mint amilyenek az édesítőszerek, ízesítőszerek és a sűrítők. A tabletták préseléssel vagy sajtolással készíthetők, tetszés szerint egy vagy több kiegészítő alkotórésszel. A préselt tabletták megfelelő gépen, az aktív alkotórészt tetszés szerinti kötőanyaggal (povidon, zselatin, hidroxi-propil-metil-cellulóz), csúsztatószerekkel inert hígítóanyagokkal, tartósítószerekkel, szétesést biztosító szerekkel (például nátriumkeményítő-glikolát, térhálósított povidon, térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulóz), felületaktív vagy diszpergálószerekkel keverve, laza por vagy granulátum formájában történő préseléssel készíthetők. A sajtolt tabletták megfelelő gépen, inert folyékony hígítóanyaggal nedvesített porkeverék sajtolásával készíthetők. A tabletták tetszés szerint bevonhatók vagy vájattal elláthatók, és olyan módon formálhatók, hogy az az aktív alkotórész lassú vagy ellenőrzött felszabadulását tegye lehetővé, például különböző arányban hidroxi-propil-metil-cellulóz alkalmazásával, hogy kívánt felszabadulási profilt biztosítson. Szájban, helyi adagolásra alkalmas készítmények az aktív alkotórészt ízesítőanyagban, szokásosan cukorban, akácmézgában, tragantban tartalmazó gyógycukorkák; az aktív alkotórész inert anyag-5 ban, mint zselatinban és glicerinben, vagy cukorban és akácmézgában tartalmazó pasztillák; és az aktív alkotórészt erre alkalmas folyékony hordozóanyagban tartalmazó szájvizek. A rektális adagolásra alkalmas készítmények például a kúpok, erre alkalmas anyaggal, például kakaóvajjal vagy szalicüáttal készülnek. A vaginális adagolásra alkalmas készítmények, mint pesszárium, tampon, krém, gél, paszta, hab vagy spray kerülhetnek felhasználásra, melyek az aktív alkotórészen kívül az előzőekből ismert vivőanyagokat tartalmaznak. Parenterális adagolásra alkalmas készítmények magukba foglalják a vizes és nem-vizes izotónikus sterü injekciós oldatokat, melyek antioxidánsokat, puffereket, bakteriosztatikus anyagokat és olyan oldott anyagokat tartalmaznak, melyek a készítményt a választott recipiens vérével izotónikussá teszi; és a szuszpendálószereket és sűrítőszereket tartalmazó vizes és nem-vizes sterü szuszpenziókat. A készítmények dózisegységben, vagy többszörös dózisban, lezárt edényekben, például ampullákban vagy fiolákban is kiszerelhetők és fagyasztó-szárítás (liofüizálás) körülményei között tárolhatók, melyekhez közvetlenül a felhasználás előtt, csakasterü folyékony hordozóanyagot, például vizet kell hozzáadni. Azonnali felhasználásra való injekciós oldatok és szuszpenziók az előzőekben leírtakhoz hasonló sterü porokból, granulátumokból és tablettákból is elkészíthetők. Előnyös dózisegység-készítmények azok, amelyek az aktív alkotórész napi dózisát vagy egységét az előzőekben megadott napi egységdózist vagy megfelelő részét tartalmazzák. A találmány szerinti eljárással előáüított vegyületeket tartalmazó keverékeket hatóanyagként alkalmazhatjuk áüatgyógyászati készítményekben is. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények a fentieken kívül tartalmazhatnak még a készítmény fajtájától függően egyéb ismert adalékanyagokat is, így például édesítőszereket, sűrítőanyagokat vagy ízesítőanyagokat. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással a következőképpen állítjuk elő: egy (ül) általános képletű purinbázist — a képletben B jelentése a kívánt purincsoportnak felel meg — vagy annak reakcióképes származékát 3’dezoxitimidinnel reagáltatjuk, majd a fentiekkel egyidőben vagy azokat követően kívánt esetben i) a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig elfogadható származékává, előnyösen észterszármazékává alakítjuk, vagy ii) a kapott észterszármazékban a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk. A találmány szerinti eljárásnál a kiindulási anyagokat, valamint a reakciókörülményeket a szakirodalomból, a nukleozidok előáüítására ismert eljárások alapján választjuk meg vagy a következőkben leírt példák szerint járunk el, amelyek azonban nem korlátozzák a találmány oltalmi körét, azok módosítása — a kívánt (I) általános képletű vegyületek körén belül — szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. így például a nem-kívánatos mellékreakciók elkerülése érdekében, az egyébként reakcióképes csoportokat védőcsoportokkal láthat6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
