201954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhatású nukleozidok előállítására
HU201954 B 16. 6-(ciklopentil-amino)-purin-9-béta-D-2’,3’didezoxi-ribofuranozid, 17. 2-amino-6-metoxi-purin-9-béta-D-2\3 ’-didezoxi-ribofuranozid, 18. 6-(n-propoxi)-purin-9-béta-D-2’,3 ’-didezoxi-ribofuranozid, 19. 6-(n-butoxi)-purin-9-béta-D-2’,3’-didezoxiribofuranozid, 20. 6-(ciklopropü-metoxi)-purin-9-béta-D- 2’,3 ’-didezoxi-ribof uranozid, 21. 6-(ciklopentü-oxi)-purin-9-béta-D-2’,3’-didezoxi-ribofuranozid, 22. 6-(ciklohexü-oxi)-purin-9-béta-D-2’,3 ’-didezoxi-ribofuranozid, 23. 6-(ciklobutü-amino)-purin-9-béta-D-2’,3’didezoxi-ribofuranozid, 24. 6-(dietil-amino)-purin-9-béta-D-2’,3 ’-didezoxi-ribofuranozid, 25. 6-pirrolidino-purm-9-béta-D-2’,3 ’-didezoxi-ribofuranozid, 26. 6-morfolino-purin-9-béta-D-2’,3’-didezoxiribof uranozid, 27. 6-(7,7-dimetil-allil)-amino-purin-9-béta-D- 2’, 3 ’-didezoxi-ribof uranozid, 28.6- furfuril-amino-purin-9-béta-D-2',3’-didezoxi-ribofuranozid, 29. 6-(benzü-tio)-purin-9-béta-D-2’,3 ’-didezoxi-ribofuranozid, 30. 6-anilino-purin-9-béta-D-2’,3’-didezoxi-ribofuranozid, 31. 2-amino-6-etoxi-purin-9-béta-D-2’,3’-didezoxi-ribof uranozid, 32. 2,6,8-triamino-purin-9-béta-D-2’,3 ’-didezoxi-ribofuranozid, 33. 2-amino-6-(benzU-amino)-purin-9-béta-D- 2’,3’-didezoxi-ribofuranozid, 34. 2-amino-6-(ciklopropiI-amino)-purin-9-béta-D-2’,3’-didezoxi-ribofuranozid, 35. 2-amino-6-(metü-amino)-purin-9-béta-D- 2’,3 ’-didezoxi-ribof uranozid, 36. 2-amino-6-(n-propoxi)-purin-9-béta-D- 2’,3’-didezoxi-ribofuranozid, 37.6- (benzil-amino)-purin-9-béta-D-2’,3 ’-didezoxi-ribofuranozid, 38. 6-izopropoxi-purin-9-béta-D-2’,3’-didezoxi-ribofuranozid, 39.6- (propiI-amino)-purin-9-béta-D-2’,3’-dide zoxi-ribof uranozid, 40.6- (ciklohexil-amino)-9-béta-D-2’,3’-didezoxi-ribof uranozid, 41. 6-(metü-amino)-purin-9-béta-D-2’,3’-didezoxi-ribofuranozid. A fenti vegyűletek közül, különösen jó anti-HTV hatásuk alapján igen előnyös az 1., 6., 13., 15., 16., 25. és 41. számú vegyület. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható származékait, beleértve azon vegyületeket, amelyek képletében R i hidrogénatom és R2 metil-amino-csoport — említve a fenti Bioorg. Khim. hivatkozásban — a továbbiakban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek nevezzük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatban, különösen retrovírusok okozta fertőzések megelő3 zésére és kezelésére. Ilyen retrovírusok például a következők: humán retrovírusok, így például a HÍV, HTV-2 és humán T-sejt limfotropikus vírus (HLTV), így például HLTV-I vagy HLTV-IV. A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek különösen alkalmasak az AIDS és AIDS-szel társult klinikai tünetek, így például AIDS-szel kapcsolatos komplex (ARC), progresszíve általánosított limfadenopátia (PGL), AIDS-szel kapcsolatos neuralgiai tünetek, Kaposi szarkóma és trombocitopenia purpura kezelésére, alkalmasak továbbá psoriasis megelőzésére és kezelésére is. A találmány szerinti eljárással nyert vegyületeket a fenti betegségek kezelésére általában gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzuk. A vegyületekre való hivatkozásnál minden esetben azok gyógyászatiig elfogadható észter-származékait is értjük. Előnyösek például a következő 5’-észter-származékok: 3-metU-butirát, oktanoát, benzoát, 4-metil-benzoát, pivalát, propionát, valerát és mezilát. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket más egyéb ismert gyógyhatású anyaggal együttesen is alkalmazhatjuk a fentiekben részletezett vírusfertőzések kezelésére, így például alkalmazhatjuk a következő HlV-fertőzések kezelésére alkalmas vegyületekkel kombináltan: 3’-azido-3’dezoxi-timidin (zidovudin), más 2\3’-didezoxinukleozidok, így például 2’,3’-didezoxi-citidin, 2’,3’-didezoxi-adenozin, 2\3’-didezoxi-inozin, aciklusos nukleozidok, így például aciklovir, interferonok, így például alfa-interferon, vese kiválasztást gátló anyagok, így például alfa-interferon, vese kiválasztást gátló anyagok, így például probenicid, nukleozid-átvitelt gátló anyagok, így például dipiridamol, valamint immunomodulátorok, így például interleukin II és leukocita makrofág kolónia stimuláló faktorok. Az említett vegyűletek adagolása történhet egyidejűleg akár közös, akár külön készítmény formájában vagy külön időben, így például egymást követően. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények lehetnek orális, rektális, nazális, helyi (például bukkális vagy szublinguális), vaginális vagy parenterális (így például szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intradermális) adagolásra alkalmas készítmények. A legmegfelelőbb adagolási módot a orvos választja meg és függ a beteg állapotától, a fertőzés fajtájától és az adagolni kívánt vegyülettől. A dózis általában 3-120 mg testtömegkilogrammonként naponta, előnyösen 6-90 mg, még előnyösebben 15-60 mg. A kívánt adagot két, három, négy, öt, hat vagy még több részletben is adagolhatjuk, meghatározott időközönként, amelyek lehetnek egységdózisok, így például 10-1500 mg, előnyösen 20- 1000 mg, még előnyösebben 50-700 mg hatóanyagtartalmú dózisok. A hatóanyagmennyiséget úgy választjuk meg, hogy a plazma koncentráció csúcsa 1-75 pmól> előnyösen 2-50 pmól, még előnyösebben 3-30 pjnól értéknél legyenek. Ezt elérhetjük, ha például intravénás injekciók esetében a hatóanyag mennyisége 0,1-5% sóoldatban vagy orális adagolás esetében a bolus 1-100 mg/kg hatóanyag tartalmú. A kívána-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
