201954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhatású nukleozidok előállítására

HU 201954B

27

28

[(heptanoü-oxi)-metil]-tetrahidro-2-furil]-9H-pu rint nyerünk olajos anyag formájában (51 %).

Elemanalízis a C21H31N5O3.0,10 H2O képletű vegyületre:

számított: C: 62,54, H: 7,80, N: 17,36%, 5

mért: C62.56,H:7,79,N: 17,28%.

MHz, DMSO-de): 8 8,27 és 8,26 (2s, 2H, H2 és H8), 6,26 (m, 1H, Hí,), 4,26 (b, 1H,

H4,) 4,15 (m, 2H, H5, és Hy). 3,36 (s, 3H, N-CH3), 10

3,24 (b, 1H, N-CHCH2CH2), 2,48 (b, 2H, H3, és H3»), 2,17 (m, 4H, H2, és H2”,

OOCCH2(CH2)4CH3), 1,42 (b, 2H,

OOCCH2CH2(CH2)2CH3), 1,19 (b, 6H,

OOC(CH2)2(CH2)3CH3), 0,85 és 0,71 (2m, 2H 15 mindegyik, N-CHCH2CH2) és 0,80 (t, 3H, J-6,9Hz, OOC(CH2)5CH3).

48. példa

6-(Ciklopropü-metU-amino)-9-[(2R,5S)-5-(me 20

toxi-acetoxi-metü)-2-furil]-9H-purin

0,319 g (1,1 mmól) 6-(cikIopropil-metil-amino)- 9-[(2R,5S)-tetrahidro-5-(hidroxi-metil)-2-furiI]- 9H-purint, 10 mg (0,1 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint és 1 ml (7 mmól) trietil-amint feloldunk 50 ml 25

acetonitrilben, hozzáadunk 460 pl (5 mmól) metoxi-acetil-ldorid és szobahőmérsékleten hat órán át keverjük. A keverékhez ezután metanol t adagolunk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot acetonban oldjuk és szilikagélen 30

kromatografáljuk. Az ultraibolya fényt abszorbeáló eluátumot ezután betöményítjük és 4 mm-es szilikagél lemezen kloroform/aceton- 95/5 eleggyel elválasztjuk. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 20x20x0,2 cm-es 35 preparatív szilikagél lemezen fejlesztjük kloroform/aceton- 70/30 elegy alkalmazásával. A terméket a preparatív szilikagél lemezről lekaparjuk és a szilikagélről etanollal eluáljuk. Liofilizálás után 0,217 g 6-(ciklopropil-metil-amino)-9-[(2R,5S)-5- 40

(metoxi-acetoxi-metil)-tetrahidro-2-furil]-9H-pu rint nyerünk olajos anyag formájában (53%).

Elemanalízis C17H23N sÜ4.0,45 H2O: számított: C: 55,26, H: 6,52, N: 18,95%,

mért: C:55,17,H:6,38,N: 18,84%. 45

NMR adatok:

1 H-NMR (200 MHz, DMSO-de) 8 8,30 és 8,26 (2s, 2H, H2 és Hs), 6,27 (látszólagos triplett, 1H,

Hí,), 4,31 (b, 1H, H4i), 4,21 (b, 2H, Hs, és H5”). 3,99 (látszólagos dublett, 2H, OOCCH2OCH3), 3,37 (s, 50

3H, N-CH3), 3,25 (s, 3H, OOCCH2OCH3), 3,19 (b,

1H, N-CHCH2CH2), 2,46 (b. 2H. H3, és Hr) 2,12 (m, 2H, H2, és H2”), 0,87 és 0,73 (2m, 2H mindegyik N-CHCH2CH2).

49. példa 55

6-(Ciklopropil-metil-amino)-9-[(2R,5S)-5-[(iz

obutiroil-oxi)-metil]-tetrahidro-2-furil]-9H-purin

0,321 g (1,1 mmól) 6-(ciklopropü-metil-amino)- 9-[(2R,5S)-tetrahidro-5-(hidroxi-metil)-2-furil]- 9H-purint, 10 mg (0,1 mmól) 4-dimetil-amino-piri- 60

dint és 1 ml (7 mmól) dietil-amint feloldunk 50 ml acetonitrilben, hozzáadunk 830 pl izovajsav-anhidridet és hat órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keverékhez metanol t adagolunk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamara- 65

NMR adatok: 'H-NMR (200

dó anyagot acetonban oldjuk és szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat ezután egyesítjük, betöményítjük, 20x20x0,2 cm-es preparatív szilikagél lemezre adagoljuk és a lemezeket kloroform/aceton- 80/20 eleggyel kifejlesztjük. A terméket a preparatív lemezről lekaparjuk (Rf 0,5) és a szüikagélről etanollal eluáljuk. Az oldószer elpárologtatása után a terméket ismételten kromatografáljuk (Chromatotron, 2 mm-es szüikagél lemez, hexán/aceton- 80/20). Liofilizálás után 0,277 g 6-(ciklopropü-metü-amino)-9-[(2R,5S)-5- [(izobutiroü-oxi)-metil]- tetrahidro-2-furil]-9H- purint nyerünk olajos anyag formájában (69%).

Elemanalízis a Ci 8H25N5O3.0,30 H2O képletű vegyületre:

számított: C: 59.26, H: 7,07, N: 19,20%,

mért: C: 59,30, H: 6,92, N: 19,05%.

NMR adatok:

*H-NMR (200 MHz, CDCI3): 8 8,39 és 7,99 (2s, H2 és Hs), 6,31 (m, 1H, Hí,), 4,38 (b, 1H, H4,) 4,30 (m, 2H, H5, és Hs”), 3,46 (s, 3H, N-CH3), 3,22 (b, 1H, N-CHCH2CH2), 2,56 (b, 3H, H3,, H3” és OOCH(CH3)2),2,l 1 (m,2H,H2,ésH2”), l,16(d,6H, J-7Hz, OOCH(CH3)2), 0,98 és 0,76 (2m, 2H mindegyik, N-CHCH2CH2).

50. példa

6-(CiklopropU-metü-amino)-9-[(2R,5S)-5-[(pentanoü-oxi)-metü]-tetrahidro-2-furü]-9H-pu-rin

0,624 g (2,1 mmól) 6-(ciklopropü-metü-amino)- 9-[(2R,5S)-tetrahidro-5-(hidroxi-metü)-2-furü]- 9H-purint, 27 mg (0,2 mmól) 4-(dimetü-amino)-piridint és 2 ml (14 mmól) trietil-amint 100 ml acetonitrilben oldunk, hozzáadunk 1,08 ml (8,9 mmól) valeril-kloridot és hat órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverékhez ezután metanolt adagolunk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot acetonban oldjuk, majd szüikagélen kromatografáljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a kapott terméket ismételten kromatografáljuk (Chromatotron, 4 mm-es szilikagél lemez, hexán/aceton- 85/15). A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, majd 20x20x0,2 cm-es preparatív szilikagél lemezre adagoljuk, a lemezeket kloroform/aceton- 80/20 eleggyel kifejlesztjük, a terméket a lemezről lekaparjuk és s szüikagélről etanollal eluáljuk. A terméket ezután flash kromatográfiával tisztítjuk (szüikagél, kloroform/aceton- 95/5). Liofilizálás után 0,463 g 6- (ciklopropil-metü-amino)-9-[(2R,5S)-5-[(pentano én-oxi)-metil]-tetrahidro-2-furü]-9H-purint nyerünk olajos anyag formájában (58%).

Elemanalízis C19H27N5O3.0,25 H2O képletű vegyületre:

számított: C: 60,38, H: 7,33, N: 18,53%,

mért: C: 60,66, H: 7,36, N: 18,14%.

NMR adatok:

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 8,30 és 8,28 (2s, 2H, H2 és Hs), m, 2H, H5, és H5”). 3,38 (s, 3H, N-CH3), 3,25 (b, 1H, N-CHCH2CH2), 2,51 (b, 2H, H3, és H3”), 2,22 (m, 2H, OOCCH2CH2CH2CH3), 1,23 (m, 2H, OOCCH2CH2CH2CH3), és 0,89 és 0,74 (2m, 2H mindegyik, N-CHCH2CH2) és 0,82 (t, 3H, J-7,2Hz, OOCCH2CH2CH2CH3).

15