201954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhatású nukleozidok előállítására
HU201954 B 51. példa 6-(Ciklopropü-metü-amino)-9-[(2R,5S)-5-[(pr opanoil-oxi)-metil]-tetrahidro-2-furiI]-9H-purin 0,369 g (1,3 mmól) 6-(ciklopropU-metil-amino)- 9-[(2R,5S)-5-(hidroxi-metU)-2-furil]-9H-purint, 10 mg (0,1 mmól) 4-dimetil-amino-purint és 2 ml (14 mmól) trietil-amint 50 ml acetonitrilben feloldunk, hozz áadunk 450 pl (5,2 mmól) propinoil-kloridot és szobahőmérsékleten 2 órán át keerjük. A keveréket ezután metanollal elkeverjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz etil-acetátot adagolunk és az oldhatatlan sót szűréssel elválasztjuk. A szűrletet szilikagélen metanollal eluálva kromatografáljuk, majd oldószert elpárologtatjuk és a terméket Chromatotron 4 mm-es szilikagél lemezre adagoljuk és hexán/aceton- 75/25 eleggyel kifejlesztjük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, ismételten kromatografáljuk (Chromatotron, 2 mm-es szilikagél lemez, kloroform/aceton=95/5). A terméket tartalmazó frakciókat 20x20x0,2 cm-es preparatív szilikagél lemezekre adagoljuk, amelyeket kloroform/aceton- 85/15 eleggyel kifejlesztünk. A végső tisztítást egy ismételt kromatografálással végezzük (Chromatotron 2 mm-es szilikagél lemez, hexán/aceton- 80/20). Liofilizálás után 0,178 g 6-(ciklopropil-metil-amino)-9-[(2R,5S)-5- [(propanoil-oxi)-metil]-tetrahidro-2-furil]-9H-pu rint nyerünk olajos anyag formájában (39%). Elemanalízis a C17H23N5O3.0,20 H2O képletű vegyületre: számított: C: 58,51, H: 6,76, N: 20,07%, mért: C: 58,58, H: 6,78, N: 19,90%. NMR adatok: 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) 8 8,28 és 8,26 (2s, 2H, H2 és Hs), 6,26 (m, 1H, Hi,)(, 4,28 (b, 1H, H4,), 4,14 (m, 2H, Hs, és Hs”), 3,36 (s, 3H, N-CH3), 3,21 (b, 1H, N-CHCH2CH2), 2,48 (b, 2H, H3, és H3”). 2,2 6 (q, 2H, J-7,7Hz, OOCCH2CH3), 2,18 (m, 2H, H2, és Hr). 0,96 (t, 3H, J=7,5Hz, OOCCH2CH3), 0,84 és 0,70 (2m, 2H mindegyik, NCHCH2CH2). 52. példa 6-(Ciklopropil-metil-amino)-9-[(2R,5S)-5-[(p -metil-benzoil-oxi)-metil]-tetrahidro-2-furil]-9H-purin 0,295 g (1,0 mmól) 6-(ciklopropil-metil-amino)- 9-[(2R,5S)-tetrahidro-5-(hidroxi-metil)-2-furil]- 9H-purint, 20 mg (0,2 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint és 2 ml (14 mmól) trietil-amint feloldunk 50 ml acetonitrilben, hozzáadunk 1,08 ml (7 mmól) pmetü-benzoil-kloridot és szobahőmérsékleten hat órán át keverjük. A keverékhez ezután metanolt adagolunk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot etil-acetátban szuszpendáljuk és az oldhatatlan sót szűréssel elválasztjuk. A szűrletet ezután betöményítjük, 20x20x0,2 cm-es szilikagél lemezre adagoljuk, a lemezeket kloroform/aceton- 95/5 eleggyel kifejlesztjük, majd a terméket lekaparjuk és a szilikagélről etanollal eluáljuk. A terméke tezután még flash kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, kloroform/metanol- 98/2). Liofilizálás után 0,330 g 6-(ciklopropil-29 metil-amino)-9-[(2R,5S)-5-[(p-metü-benzoü-oxi) -metil]-tetrahidro-2-furil]-9H-purint nyerünk, olajos anyag formájában (78%). Elemanalízis C22H25N5O3.0,20 H2O képletű vegyületre: számított: C: 63,89, H: 6,45, N: 16,48%, mért: C: 64,10, H: 6,24, N: 16,29%. NMR adatok: 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-dö) 8 8,28 és 8,25 (2s, 2H, H2 és Hs), 7,75 és 7,25 (2m, 2H mindegyik OOCC6H4-CH3), 6,28 (dd, 1H, J-6,5Hz, J-4,0Hz, Hí,), 4,42 (b, 3H, H4„ Hs, és H5"). 3,35 (s, 3H, NCH3), 3,22 (b, 1H, N-CHCH2CH2), 2,54 (b, 2H, H3, és H3”), 2,35 (s, 3H, OOCCőH4CH2), 2,24 (m, 2H, H2, és H2”). 0,85 és 0,70 (2m, 2H mindegyik, NCHCH2CH2). 53. példa 6-(Ciklopropil-metü-amino)-9-[(2R,5S)-5-[(benzoil-oxi)-metil]-tetrahidro-2-furü]-9H-purin 0,310 g (1,1 mmól) 6-(ciklopropü-metü-amino)- 9-[(2R,5S)-tetrahidro-5-(hidroxi-metü)-2-furil]- 9H-purint, 27 mg (0,2 mmól) 4-(dimetü-amino)-piridint és 1,1 ml (8 mmól) trietü-amint feloldunk 50 ml acetonitrüben majd hozzáadunk 0,2 g (4 mmól) benzoesav-anhidridet és szobahőmérsékleten hat órán át keverjük. Ezután a keveréket metanollal elkeverjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot etil-acetátban szuszpendál juk és az oldhatatlan sót szűréssel elválasztjuk. A szűrletet betöményítjük, 20x20x0,2 cm-es preparatív szilikagél lemezekre adagoljuk, a lemezeket diklór-metán/metanol= 90/10 eleggyel kifejlesztjük, a terméket a lemezről lekaparjuk és a szilikagélről etanollal eluáljuk. A végső tisztítást flash kromatográfiával végezzük (szüikagél oszlop, diklór-metán/metanol= 90/10). Liofilizálás után 0,42 g 6-(ciklopropü-metil-amino)-9-[(2R,5S)-5-[(benzoil-oxi) -metil]-tetrahidro-2-furil]-9H-purint nyerünk, olajos anyag formájában (78%). Elemanalízis C21H23N5O3.0,30 H2O képletű vegyületre: számított: C: 63,24, H: 5,96, N: 17,56%, mért: C: 63,23, H: 5,95, N: 17,50%. NMR adatok: 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-dő) 8 8,29 és 8,25 (2s, 2H, H2 és Hs), 7,86,7,61 és 7,47 (3m, 5H összes, OOCC6H5), 6,29 (dd, 1H, J-6,5Hz, J-4,0Hz, Hí,), 4,45 (b, 3H, H4„ Hs, és Hy), 3,35 (s, 3H, N-CH3), 3,20 (b, 1H, N-CHCH2CH2), 2,52 (b, 2H, H3, és H3”). 2,22 (b. 2H, H2, és Hä"), 0,83 és 0,69 (2m, 2H mindegyik, N-CHCH2CH2). 54. példa 6-(Ciklopropil-metU-amino)-9-[(2R,5S)-tetrah idro-5-[(4-nitro-benzoU)-oxi]-metil-2-furil]-9H-purin 0,3 g (0,96 mmól) 6-(ciklopropü-metü-amino)purin-9-[(2R,5S)-tetrahidro-5-(hidroxi-metil)-2- furil]-9H-purint feloldunk 10 ml acetonitrüben, hozzáadunk 10 ml acetonitrüben oldott 4,4 mmól trietil-amint és 0,0102 g (0,086 mmól) 4-(dimetüamino)-piridint, a lombikot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd cseppenként ezt a hőmérsékletet tartva keverés közben 7 ml acetonitrüben oldott 0,27 g (2 mmól) p-nitro-benzoil-kloridot adagolunk hozzá. 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
