201954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhatású nukleozidok előállítására
HU 201954B A találmány 6-szubsztituált-2’,3’-didezoxi-nukleozidok és gyógyászatiig elfogadható származékaik előállítására vonatkozik, amelyek alkalmasak bizonyos vírusfertőzések megelőzésére és gyógyítására. Az AIDS betegségről ismét, hogy immunoszupresszív vagy immunodestruktív hatása van és gyakran végzetes kimenetelű fertőzések kiváltója lehet. Közelebbről az AIDS okozója a T-sejtek, különösen az OKT4-felületi markért hordozó helper-indukáló alcsoport fokozatos elpusztulásának. A Human Immunodefficiency Virus-t (HÍV) AIDS-betegekből vagy AIDS-t kiváltó tünetekkel rendelkező betegekből izolálták. A HÍV citopatikus hatású és különösen az OKT4 markért hordozó T- sejteket fertőzi és pusztítja és most általában az AIDS kórokozójaként ismert. Mióta felismerték, hogy a HTV az AIDS kórokozója, különösen sok javaslat született HTV-ellenes kemoterápiás szerekre, amelyek hatásosak lehetnek AIDS-betegségben szenvedők esetében is. így például javasolták a 3’-azido-3’-dezoxi-timidint (zidovudin) és gyógyászatiig elfogadható származékait humán retrovirus, így az AIDS által kiváltott fertőzések kezelésére (1.961.185. számú európai szabadalmi leírás). A 0.206.497. számú európai közzétételi iratban purin-nukleozidokat írnak le, amelyek alkalmasak HIV-fertőzések kezelésére, különösen kiemelik a 2,6-diamino-purin-9-béta-D-2’,3’-didezoxi-ribuf uranozid hatását. Felismertük, hogy bizonyos 6-szubsztituált- 2\3’-didezoxi-nukleozidok alkalmasak vírusos fertőzések, különösen retrovírusok, így például AIDS- fertőzések megelőzésére és kezelésére. Bizonyos 6-szubsztituált-purin-nukleozidok, különösen a 6-metil-amino-purin-9-béta-D-2\3’didezoxi-rubofuranozid ismert, mint HlV-fertőzések kezelésére alkalmas szer (Bioorg. Khim. 9(1) 52-59/1983/). A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új, 6-szubsztituált-2’,3’-didezoxi-nukleozidok előállítására, amelyek képletében Rl jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport, R.2 jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, 1-6 szénatomos alkoxi-, előnyösen propil-oxi- vagy izopropiloxi-csoport, amely adott esetben 3-6 szénatomos cikloalkil-csoporttal szubsztituálva lehet, előnyösen jelenthet ciklopropil-metoxi-csoportot; 3-8 szénatomos cikloalkoxi-, előnyösen ciklobutoxi- vagy ciklopentoxi-csoport; fenil-(l-4 szénatomos alkil)-oxi-, előnyösen benzil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-tio-csoport, vagy R.2 jelentése lehet még egy oxigénatomot és egy nitrogénatomot vagy egy nitrogénatomot és 3-7 szénatomot tartalmazó telített heterociklusos gyűrű, előnyösen piperidino-, pirrolidino-csoport, vagy Rl jelentése lehet még imidazolil-tio-csoport, amelyben az imidazolil-csoport még 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy a szénatomon nitrocsoporttal szubsztituálva lehet, vagy R2 jelentése lehet még aminocsoport, amely a következő csoportokkal mono- vagy diszubsztituálva lehet, 1-6 szénatomos alkil-, előnyösen metil-1 vagy etü-, hidroxi-1 -4 szénatomos alkü-, előnyösen hidroxi-etü-, és/vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-, előnyösen ciklopropü- vagy ciklopentü-, fenü-, fenü(1-4 szénatomos alkü) előnyösen benzü-csoport, továbbá 1-4 szénatomos alkücsoporttal szubsztituált aüücsoport, és R3 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport - -, kivéve azokat a vegyületeket, amelyek képletében Rl és R3 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése metoxi-, metü-tio-, vagy metü-amino-csoport. A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható észterszármazékainak előállítása is. Ezek az észterszármazékok a következők: adott esetben 1-4 szénatomos alkücsoporttal szubsztituált 2-12 szénatomos alkanoil-, fenü-(l-4 szénatomos alkil)-, adott esetben 1-4 szénatomos alkü-, nitro- vagy aminocsoporttal szubsztituált benzoilészter. A fenti (I) általános képletben R2 jelentésében előnyösek a szubsztituált aminocsoportok, így például az etil-amino-, etü-metü-amino-, ciklopropüamino- és izopropü-amino-csoport. Az 1 -6 szénatomos alkücsoport előnyösen metüvagy etilcsoportot jelent, a halogénatom jelentése klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, előnyösen fluor-, klór- vagy jódatom. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí és R3 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése szubsztituált aminocsoport, így például mono(3-6 szénatomos cikloalkü)-amino-, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkü)-amino- vagy heterociklusos csoport, így például piperidino- vagy pirrolidino-csoport. Különösen előnyösek a következő vegyületek: 1. 6-N-piperidino-purin-9-béta-D-2’,3’-didezoxi-ribofuranozid, 2. 6-klőr-purin-9-béta-D-2’,3’-didezoxi-ribofuranozid, 3. 6-etü-amino-purin-9-béta-D-2\3’-didezoxiribofuranozid, 4.6-(etil-metü-amino)-9-béta-D-2’,3’-didezoxiribofuranozid, 5. 6-jód-purin-9-béta-D-2\3’-didezoxi-ribofuranozid, 6. 6-(ciklopropü-metü-amino)-purin-9-béta-D- 2\3’-didezoxi-ribofuranozid, 7. 6-(izopropü-amino)-purin-9-béta-D-2’,3’-didezoxi-ribofuranozid, 8. Tiamiprin-9-béta-D-2’,3’-didezoxi-ribofuranozid, 9. 2-(amino-6-(n-propoxi)-purin-9-béta-D- 2’,3’-didezoxi-ribofuranozid, 10. 6-(etü-tio)-purin-9-béta-D-2\3 ’-didezoxiribofuranozid, 11. 2-amino-6-(benzü-tio)-purin-9-béta-D- 2’,3’-didezoxi-ribofuranozid, 12. 6-etoxi-purin-9-béta-D-2’,3 ’-didezoxi-ribof uranozid, 13. 6-(dimetil-amino)-purin-9-béta-D-2’,3’-didezoxi-ribofuranozid, 14. 6-(hidroxi-etü-amino)-purin-9-béta-D- 2’,3 ’-didezoxi-ribofuranozid, 15. 6-(ciklopropü-amino)-purin-9-béta-D-2’,3 ’didezoxi-ribofuranozid, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
