201953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nukleozidszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201953 B

pH 13-nál *ymax= 274 (e= 6400), 7min = 249 (e = 3800).

H1-NMR (DMSO-dő) (8): 8,29 (s 1H, H6), 6,04 (t, 1H, Hl’, J = 5,5Hz), 5,49-5,29 (m, 1H, 5’-OH), 4,44-4,20 (m, 1H, H3’), 3,88-3,71 (m, 1H, H4’), 3,71-3,53 (m, 2H, H5’), 2,63-2,31 (m, 2H, H2’);

Elemzési eredmények a C9H10N5O4CI képlet alapján:

számított: C: 37,58, H: 3,50, N: 24,35, Cl: 12,32%, talált: C: 37,67, H: 3,54, N: 24,39, Cl: 12,40%.

10. Példa

3’-Azido-5-bróm-2’,3’-didezoxiuridin előállítása

0,827 g, 3,3 mmól ismert 3’-azido-2’,3’-didezoxiuridinból [T.A. Krenitsky és mtsai, J. Med. Chem., 26, 891, (1983)] 3’-azido-5-bróm-2’,3’-didezoxiuridint állítunk elő úgy, hogy először az 5’-helyzetű hidroxilcsoportot 15 ml ecetsavanhidriddel acetilezzük, majd a vegyületet az 5-helyzetben 0,5 ml ecetsawal és 0,566 g brómmal való reagáltatással brómozzuk. A kapott vörösesbarna oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a kapott olajat etil-éterrel eldörzsöljük. Az olajat az acetilcsoport eltávolítására metanolos ammóniában oldjuk. A kívánt terméket szilikagélen végzett kromatografálással különítjük el. Eluensként 95:5 térfogatarányú kloroform, metanol elegyet alkalmazunk. A kívánt terméket 32%-os hozammal nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 148-149 °C.

11. Példa

Treo-3’-Azido-2’,3’-didezoxicitidin előállítása

A treo 3’-azido-2’,3’-didezoxicitidint 2’-dezoxiuridinből állítjuk elő 4 lépésben.

2’-dezoxiuridin 5’-helyzetű hidroxilcsoportját a Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, 1, 321 (1968) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással tritilezzük.

Treo-3’ - azido-2’,3’-didezoxi-5’-tritil-uridint állítunk elő 5,0 g, 10,6 mmól 2’-dezoxi-5’-tritil-uridinnak 3,07 g, 11,7 mmól, 1,1 ekvivalens szén-tetrabromiddal és 80 ml DMF-ben lévő 5,21 g, 106 mmól, 10 ekvivalens lítium-aziddal való reagáltatásával. Utolsóként adjuk a reakcióelegybe a szén-tetrabromidot. A reagáltatást szobahőmérsékleten éjszakán át folytatjuk. Ezután 5 ml metanolt adunk a reakcióelegyhez, majd az oldatot vákuumban olajjá pároljuk be. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (flash-kromatográfia), és az anyagot etil-acetáttal eluáljuk. Az 5’-helyzetű hidroxilcsoportról a védőcsoportot 80%-os ecetsavval gőzfürdőben, 20 percig való reagáltatással távolítjuk el. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a kicsapódott tritil-karbinolt kiszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, és etil-éterrel vesszük fel. A kapott treo- 3’-azido-2’,3’-didezoxi-uridint további tisztítás nélkül használjuk fel. A végterméket, a treo-3’-azido- 2’,3’-didezo»citidint hidrogén-klorid-sója formájában nyerjük az uridin analógból az eritro izomer előállításánál leírt módon [T.A. Krenitsky és mtsai: J. Med. Chem. 26, 891, (1983)]. 7%-os hozammal 0,021 g terméket nyerünk.

13

12. Példa

5’-Acetil-3’-azido-3-benzoil-3’-dezoxitimidin előállítása

0,75 g, 2,4 mmól 5’-acetil-3’-azido-3’-dezoxitimidint 5 ml piridinben oldunk, és szobahőmérsékleten 1,4 ml, 12 mmól, 5 ekvivalens benzoil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd 250 ml jeges vízbe öntjük. A vizes oldat pH-ját 1-re állítjuk be. A terméket kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. Aszűrletből a kloroformot eltávolítjuk, és a visszamaradó olajos terméket szilikagélen kromatografáljuk (flash-kromatografálás). Eluensként kloroformot alkalmazunk. A terméket olaj formájában nyerjük. HNMR (DMSO-dí) (6): 8,04-7,50 (m, 6H; 3N-benzoil és 6H), 6,12 (dd, 1H, Jp, 2a’ = 5,6Hz, Jp,2b’ = 6,7Hz, l’H), 4,55-3,96 (m, 4H; 3’H,4’H,5’H), 2,62- 2,38 (m, 2H, 2’H), 2,07 (s, 3H, 5’-acetU CH3), 1,90 (d,3H,J5,6= 1,0 Hz, 5CH3).

Elemzési eredmények a C19H19N5O6 képlet alapján:

számított: C: 55,20, H: 4,63, N: 16,94%,

talált: C: 55,29, H: 4,64, N: 16,93%.

13. Példa

kTreo-3’-Azido-5-bróm-2’,3’-didezoxiuridin előállítása

2’-dezoxiuridinból öt lépéses reakciósorban állítunk elő treo-3’-azido-5-bróm-2’,3’-didezoxiuridint.

A 2’-dezoxiuridin 5’-helyzetű hidroxilcsoportját trifenil-metil-csoporttal szokásos módon védjük. A 3’-hidroxil-csoportot mezilezzük. 380 ml dimetilformamidban oldott 7,84 g, 120 mmól, 3 ekvivalens nátrium-azidhoz 80 °C hőmérsékleten hozzáadunk 22 g, 40 mmól 2’-dezoxi-3’-meziI-5’-tritil-uridint a 3’-azido-csoport megfelelő sztereokémiái helyzetben való bevitelére. A reagáltatást 35 órán át folytatjuk. Az oldatot ezután 2 liter vízbe öntjük és a kapott csapadékot kiszűrjük. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással különítjük el. Eluensként 1:1 térfogatarányú kloroform, metanol elegyet alkalmazunk. A hozam 51%-os. Az5’-helyzetű hidroxilról a védőcsoportot 80%-os ecetsavval gőzfürdőn 25 percig vézett melegítéssel távolítjuk el. A reakcióelegyet lehűtjük, a tritil-karbinolt kiszűrjük. A szűrletet vákuumban sűrű olajjá pároljuk. A terméket szilikagélen kromatográfiásan elkülönítjük (flash-kromatografálás). Eluensként 85:15 térfogatarányú kloroform, metanol elegyet alkalmazunk. A treo-3’-azido-2’,3’-didezoxiuridint 5-helyzetben brómozzuk, a brómozásra az eritro 3’-azido- 2’,3’-didezoxiuridinnél leírt módon.

UV (nm) pH 1-nél: 7max = 280, e= 9400, 7min = 244, e = 2600,

pH 13-nál: 7tnax= 276 e= 6700, 7min = 251, e= 3700.

HX-NMR (DMSO-ds) (6): 11,86 (s, 1H, 3-NH), 8,03 (s, 1H, 6H), 5,99 (dd, 1H, Ji*,2a>= 3,0Hz; Jl’,2b’ = 7,5Hz, l’H), 5,1 (t, 1H, J5’CH25’OH = 5,4Hz, 5’OH), 4,49 (m, 1H, 3’H), 4,05 (m, 1H, 4’H), 3,71 (m, 2’H, 5’H), 2,72 (m, 1H, 2b’), 2,18 (m, 1H, 2a’).

14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8