201953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nukleozidszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201953 B

Elemzési eredmények a C9H10N5O4.0,25 H2O . 0,1 C2H4O2 képlet alapján: számított: C: 32,25, H: 3,21, N: 20,44, Br: 23,32%, talált: C: 32,17, H: 3,21, N: 20,33, Br: 23,19%.

14. Példa

l-(3’Azido-2’,3’-didezoxi-ß- D-eritro-pentofuranozil)-2-(benzil-oxi)-5-metil-4(lH)pirimidinon előállítása

0,4 g, 17,4 mmól, 2,6 ekvivalens nátriumot reagáltatunk 1 órán át szobahőmérsékleten 10 ml száraz bezil-alkohollal. A reakcióelegyhez 1,65 g,

6,6 mmól 2,5’-0-anhidro-3’-azido-3’-dezoxitimidint adunk. A reagáltatást 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 250 ml jeges vízbe öntjük. Az elegy pH-ját 7-re állítjuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel négyszer extraháljuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és az etil-acetátot vákuumban eltávolítjuk róla. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk. Először etilacetáttal, majd 9:1 térfogatarányú etil-acetát, metanol eleggyel eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A kapott olajat etil-éterrel fedjük, a termék kikristályosodik. A kapott termék olvadáspontja 125-126,5 °C.

UV (nm) pH 1-nél nem stabil

pH 13-nál ymax = 256, e = 10700, 7min = 240, e= 8900.

H1-NMR (DMSO-d*) (6): 7,8 (d, 1H, Jő5 = 1,2Hz, 6H), 7,49-7,38 (m, 5H, 2-fenil), 6,08 (dd, 1H, Jl',2’a= 5,0Hz; Ji,2b’ = 7,0Hz, l’H), 5,37 (s, 2H, 2CH2), 5,25 (t, 1H, J5-CH2, 5’OH= 5,4Hz, 5’OH), 4,36-4,32 (m, 1H, 3’H), 3,85-3,81 (m, 1H, 4’H), 3,7-3,58 (m, 2H, 5’H), 2,53-2,34 (m, 2H, 2’H), 1,82 (d, 3H, J5|6 = 1,0Hz, 5CH3).

Elemzési eredmények a C17H19N5O4 képlet alapján:

számított: C: 57,14, H: 5,36, N: 19,60%,

talált: C: 57,02, H: 5,43, N: 19,53%.

15. Példa

l-(3’-Azido-2’,3’-didezoxi-8- D-treo-pentofuranozil)-2-etoxi-5-metil(lH)pirimidinon előállítása

Treo 3’-azido-timidinből előállított 1,08 g, 3,13 mmól treo 3’-azido-5’-0-mezil-timidint 100 ml etanolban oldunk, majd 0,26 g, 3,13 mmól nátriumhidrogén-karbonáttal 18 órán át visszafolyás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és szűrjük. Az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluensként 9:1 térfogatarányú kloroform, metanol elegyet alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla. fly módon 75,7%-os hozammal 0,7 g, 2,4 mmól terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 120-122 °C.

UV (nm): pH 1-nél ymax= 260 (e= 9300), 7min = 237 (e = 5500), yváll = 221 (e = 7500);

pH 13-nál ymax= 256 (e = 10000), 7min = 240 (e= 7700).

H^NMR (DMSO-dó) (8): 7,58 (s, 1H, H6), 6,0 (dd, 1H, Hl’, J = 2,9, 4,56Hz), 5,06 (t, 1H, 5’OH, J=4,91Hz), 4,51-4,47 (m, 1H, H3’), 4,34 (q, 2H, -OCH2-, J = 7,14Hz), 4,10-4,05 (m, 1H, H4’), 3,73

15

(t, 2H, H5’, J = 5,62Hz), 2,82-2,73 (m, 1H, H2’b), 2,21-2,14 (m, 1H, H2’a), 1,82 (s, 3H, 5CH3), 1,31 (t, 3H, -CH2-CH3, J = 6,65Hz).

Elemzési eredmények a C12H17N5O4 képlet alapján:

számított: C: 48,81, H: 5,80, N: 23,72%,

talált: C: 48,59, H: 5,86, N: 23,64%.

16. Példa

Treo 3’-azido-2’,3’-didezoxi-4-tio-timidin előállítása

W. Sung [Nucleic Acids Research, 2> 6139 (1981)] eljárása szerint előállított 1,25 g, 2,2 mmól treo 3’-azido-5’-0-tritil-3’-dezoxi-4-(l,2,4-triazol)timidint 100 ml aceton és 30 ml víz elegyében oldunk, majd 0,22 g NaSH.H20-t adunk hozzá. Az elegyet 3 órán át keverjük. Ezután térfogatát felére csökkentjük, majd 300 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban eltávolítjuk róla az oldószert. A kapott olaj 5’-0-tritil-csoportját úgy távolítjuk el, hogy a kapott olajat 100 ml 80%-os ecetsavban oldjuk, az elegyet gőzfürdőn 2 órán át melegítjük, lehűtjük, majd 100 ml vízzel meghígítjuk és szűrjük. A szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott olajat szilikagél oszlopra visszük. Az oszlopról a terméket 20:1 térfogatarányú kloroform, metanol eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, majd vákuumban eltávolítjuk róla az oldószert. íly módon 28%-os hozammal 0,18 g, 0,62 mmól terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 65-67 °C.

UV (nm): pH 1-nél ymax= 337 (e= 20700), 7min = 280 (e= 1200), 7váü= 238 (e= 3400);

pH 13-nál 7max= 320 (e= 18400), 7min = 257 (e= 1700).

HX-NMR (DMSO-dó) (8): 7,63 (s, 1H, Hl’, J=2,93,4,89Hz), 5,06 (s, 1H, 5’OH), 4,50-4,46 (m, 1H, H3’), 4,104,04 (m, 1H, H4’), 3,73 (d, 2H, H5’, J = 5,61Hz), 2,78-2,68 (m, 1H, H2’b), 2,20-2,14 (m, 1H, H2’a), 2,00 (s, 3H, 5CH3).

Elemzési eredmények a C10H13N5O3S . 0,1 C2H6O . 0,25 H2O képlet alapján: számított: C: 41,90, H: 4,86, N: 23,95, S: 10,97%,

talált: C: 41,99, H: 4,73, N: 23,88, S: 10,91%.

17. Példa

3’-azido-5-bróm-2’,3’-didezoxicitidin előállítása

3’-azido-2’,3’-didezoxiuridint Visser eljárásával acetilezünk és brómozunk [Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, 1,410], így 5’-acetil-3’-azido-5-bróm-2’,3’-didezoxiuridint kapunk. Ezt a terméket 5 ekvivalens 1,2,4-triazollal és 2 ekvivalens

4-klór-fenil-diklór-foszfáttal reagáltatjuk száraz piridinben szobahőmérsékleten 7 napon át. így mérsékelt hozammal 5’-acetil-3’-azido-5-bróm-4- (l,2,4-triazolil)-2’,3’-didezoxiuridint nyerünk sárga olaj formájában. A kapott olajat szobahőmérsékleten 18 órán át reagáltatjuk 0 °C hőmérsékleten ammóniával telített metanollal, majd etil-acetátból átkristályosítjuk, és a kapott kristályokat szűrjük, íly módon 6,3%-os hozammal 173 mg, 0,5 mmól 4-amino-3’-azido-5-bróm-2’,3’-didezoxiuridint nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 162- 165 °C (bomlik).

16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9