201953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nukleozidszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201953 B padékot kiszűrjük belőle. A szűrletet szárazra pároljuk. így 800 mg olajat nyerünk. A kapott olajat 20 ml 0,5 n nátrium-hidroxidban oldjuk, és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az oldat pH-ját 3-ra állítjuk, majd kiszűrjük belőle a csapadékot és a csapadékot levegőn szárítjuk. íly módon 550 mg, 1,7 mmól cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 250 °C. UV (nm) pH 1-nél: 7max= 300 (e = 20400), -ymin = 230 (e = 3900),7váll = 262 (e= 13100); pH 13-nál: 7max= 297, 266 (g= 15600,14800), 7min= 281,288 (e= 13600,8600). H^NMR (DMSO-dő) (6): 8,37 (s, 1H, H6), 7,30 (s, 1H, -CH = , J = 15,57Hz), 6,78 (d, 1H, =CHCOOH, J = 15,93Hz), 6,1-6,06 (m, 1H, Hl’), 5,41- 5,37 (m, 1H, 5’OH), 4,47-4,39 (m, 1H, H3’), 3,87- 3,83 (m, 1H, H4), 3,74,3,58 (m, 2H, H5’), 2,54-2,81 (m, 2H, H2’). Elemzési eredmények a C12H13N5O6 képlet alapján: számított: C: 44,59, H: 4,05, N: 21,67%, talált: C: 44,45, H: 4,06, N: 21,60%. 35. Példa (E)-3-[l-(3’-Azido-2’,3’-didezoxi-8- D-treopentofuranozil)-l,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-5-pir imidinil]-2-propénsav előállítása 2’-dezoxiuridint 96%-os hozammal alakítunk 5- klór-merkuri-származékká az irodalomban leírt eljárással [Bergstrom és Ruth, J. Carb. Nucl. Nucl, 4, 257 (1977)]. A kapott 50 g, 1,04 mól terméket 10,4 g, 1,04 mól etil-akrilátot tartalmazó 800 ml száraz metanolban és 10,40 ml, 0,1 n metanolos LÍ2PdCU- oldatban oldjuk. A kapott oldatot 4 órán át keverjük, majd 2 percig kén-hidrogénnel kezeljük. A szuszpenziót celit párnán szűrjük, majd a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot metanollal eldörzsöljük. Az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük és levegőn szárítjuk. 22 g fehér, szilárd anyagot nyerünk. Ezt a terméket Horowitz és mtársai eljárásával (J. Org. Chem., 21,205 (1966)] tritilezzük és mezilezzük. A kapott anyagból 2,7 g, 4,2 mmól mennyiséget 0,62 g, 12,7 mmól lítium-azidot tartalmazó 55 ml száraz DMF-ban oldunk, és az elegyet 244 órán át nitrogéngáz atmoszférában 70 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután 400 ml jégre öntjük, a csapadékot összegyűjtjük és kromatográfiás eljárással (flash kromatográfia) tisztítjuk. Eluensként 50:1 térfogatarányú kloroform, metanol elegyet alkalmazunk. így 1,48 g azido köztiterméket nyerünk. Ezt az anyagot 100 ml 50%-os ecetsavval kezeljük 100 °C hőmérsékleten 3 órán át, majd a reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, a kapott szuszpenziót szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. íly módon 50%-os hozammal 240 mg, 0,7 mmól cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 250 °C. UV (nm) pH 1-nél: 7max= 301 (e= 19500), 7min = 230 (e = 3600), 7váll = 249 (g = 12700), pH 13-nál: 7max= 299, 267 (e= 1400, 13200), 7min = 232,239 (e = 1200, 7560). H^NMR (DMSO-dé) (5): 3,13 (s, 7H, H6), 7,32 (d, 1H, -CH = , J = 15,87Hz), 6,78 (d, 1H, =CHCOOH, J = 15,62Hz), 6,01-5,98 (m, 1H, Hl’), 5,11-25 5,98 (m, 1H, 5’OH), 4,50-4,43 (m, 1H, H3’), 4,13- 4,08 (m, 1H, H4’), 3,80-3,75 (m, 2H, H5’), 2,77-3,67 (m, 1H, H3’), 2,30-2,20 (m, 1H, H2’). Elemzési eredmények a C12H13N5O6.1,5 H2O képlet alapján: számított: C: 41,15, H: 4,60, N: 19,99%, talált: C: 41,38, H: 4,50, N: 20,01%. 36. Példa (E)-3-[21-(3’-Azido-2’,3’-didezoxi-d]- D-eritropentofuranozil)-(l,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-5- pirimidinil2-propánsav előállításaD 5’-tritil-3’-mezil-5-propenoát-2’-dezoxiuridint állítunk elő a 34. példában ismertetett eljárással. Ezt az anyagot 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében etanolban hidrogénezzük. így a propanoát-származékot nyerjük. A terméket ezután a cím szerinti vegyidet előállítására a fent leírt eljárás szerint kezeljük. A kapott termék olvadáspontja 118-120 °C. UV (nm) pH 1-nél: 7max= 265 (e = 9900), 7min= 235 (e = 3100); pH 13-nál: 7max= 265 (e= 7400), -ymin = 247 (e= 5400). H^NMR (DMSO-de) (8): 7,68 (s, 1H, H6), 6,11-6,06 (m, 1H, Hl’), 4,45-1,35 (m, 1H, H3’), 3,85-3,80 (m, 1H, H4’), 3,68-3,53 (m, 1H, H5’). Elemzési eredmények a C12H15N5O6 képlet alapján: számított: C: 44,31, H: 4,65, N: 21,53%, talált: C: 44,26, H: 4,68, N: 21,49%. 1. Formálási példa Tabletták készítése A következő A és B készítményeket povidon oldattal nedvesített alkotó anyagok granulálásával, majd magnézium-sztearát adagolásával és formázással állítjuk elő. 26 A Készítm ény mg/tabletta mg/tabletta a) Hatóanyag 250 250 b) Laktóz B.P. 210 26 c) Povidon B.P. d) Keményítő 15 9 nátrium-glikolát 20 12 e) Magnézium-sztearát 5 3 500 300 B Készítmény mg/tabletta mg/tabletta a) Hatóanyag 250 250 b) Laktóz 150-c) Avicel PH 101 60 26 d) Povidon B.P. e) Keményítő 15 9 nátrium-glikolát 20 12 f) Magnézium-sztearát 5 3 500 300 C Készítmény mg/tabletta Hatóanyag 100 Laktóz 200 Keményítő 50 Povidon 5 Magnézium-sztearát 4 359 A következő D és E készítményeket az egymás-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
