201953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nukleozidszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201953 B Elemzési eredmények a CiiHiiNsOsBr képlet alapján: számított: C: 35,31, H: 3,23, N: 18,72, Br: 21,36%, talált: C: 35,29, H: 3,25, N: 18,66, Br: 21,45%. 31. Példa l-(3’-Azido-2’,3’-didezoxi-ß-D-treo-pentofuranozil-5-(trifluor-metil)-uracil előállítása 5-trifluor-mctil-2’-dezoxiuridin 5’-hidroxilcsoportját trifenil-metil-csoporttal védjük, és a 3’-hidroxil-csoportot mezilezzük. A kapott 3,0 g, 4,9 mmól terméket 70 ®C hőmérsékleten 50 ml DMF- ban lévő 0,7 g lítium-aziddal 26 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd keverés közben jégre öntjük. A szilárd anyagot elkülönítjük, vízzel mossuk, és kromatográfiás eljárással tisztítjuk (flash-kromatográfia). Eluensként 2:1 térfogatarányú hexán, etil-acetát elegyet alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert eltávolítjuk róla. íly módon 0,83 g tritilezett terméket nyerünk. Ezt a terméket telített, acetonitriles cink-bromid-oldatban feloldjuk, és 0 °C hőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután 100 ml 1 mól/l-es ammónium-acetátot adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot kromatografálással (flashkromatográfia) tisztítjuk. Eluensként 20:1 térfogatarányú kloroform, metanol elegyet alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 5,3%-os hozammal 0,25 g, 0,8 mmól cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 118-120 #C. Elemzési eredmények a C10H10F3N5O4 képlet alapján: számított: C: 37,39, H: 3,14, N: 21,80, F: 17,74%, talált: C: 37,31, H: 3,23, N: 21,75, F: 17,60%. 32. Példa l-(3’-Azido-2’,3’-didezoxi-ß- D-treo-pentofuranozil)-5-metil-izocitozin előállítása 0,5 g, 2 mmól l-(3’-azido-2’,3’-didezoxi-ß-D- treo-pentofuranozil)-2-metoxi-5-metil-4(H)pirim idinont 15 ml ammóniával telített metanollal reagáltatunk bombában. A reakcióelegyet a bombában 6 napig szobahőmérsékleten tartjuk, majd ezután 4 napig olajfürdőben 65 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot 9:1 térfogatarányú kloroform, metanol elegyből kristályosítjuk. A kapott szilárd anyagot kloroformmal mossuk, és levegőn szárítjuk. íly módon 30%-os hozammal 0,16 g, 0,6 mmól terméket nyerünk. A kapott szilárd anyagot kloroformmal mossuk, és levegőn szárítjuk. íly módon 30%-os hozammal 0,16 g, 0,6 mmól terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 158- 160 °C. Elemzési eredmények a C10H14N6O3 .1/4 H2O képlet alapján: számított: C: 44,36, H: 5,40, N: 31,04%, talált: C: 44,42, H: 5,36, N: 31,04%. 33. Példa l-(3’-Azido-2’,3’-didezoxi-ß-D-treo-pentofuranozil)-3-metil-timin előállítása 23 1,0 g, 1,95 mmól 5’-tritil-3’-treo-3’-azído-3’-dezoxitimidint és Zemlicka eljárásával előállított [Coll. Czech. Chem. Comm., 35, 3572 (1972)] 0,93 g, 7,8 mmól N,N-dimetil-formamid-dimetÚ- acetált 50 ml kloroformban visszafolyatás mellett forralva reagáltatunk 96 órán át. Ezután a reakcióelegyről az oldószert eltávolítjuk, és a kapott olajat kromatográfiás eljárással (flash kromatográfia), kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Az eluátumból az oldószert eltávolítva 0,54 g habot kapunk. Erről az anyagról a védőcsoportokat 50 ml 80%-os ecetsavval gőzfürdőn 2 órán át végzett kezeléssel távolítjuk el. A reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, és a tritil-karbinolt kiszűrjük belőle. A szűrletet vákuumban olajjá pároljuk be, és a kapott olajat kromatográfiás eljárással (flash-kromatográfia) tisztítjuk. Eluensként 2:1 térfogatarányú kloroform, etil-acetát elegyet alkalmazunk. Az eluátumról az oldószert eltávolítva a terméket olaj formájában nyerjük. 0,20 g terméket nyerünk. UV (nm) pH 1-nél: -ymax= 267 (e= 8100), 7váll = 209 (e= 8500), pH 13-nál: 7max= 276 (e= 8000). H^NMR (DMSO-de) (6): 7,56 (s, 1H, H6), 6,07 (dd, 1H, Hr), 3,17 (s, 3H, N-CH3), 1,86 (s, 3H, 5-CH3). Elemzési eredmények a C11H15N5O4.0,4HOAc. 0,3 H2O képlet alapján: számított: C: 45,62, H: 5,58, N: 22,54%, talált: C: 45,67, H: 5,60, N: 22,57%. 34. Példa (E)-3-[l-(3’-Azido-2’,3’-didezoxi-ß- D-eritropentofuranozil)-l,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-5-pir imidinil]-2-propénsav előállítása 2’-dezoxiuridint 96%-os hozammal 5-klór-merkuri-származékká alakítunk az irodalomban ismertetett eljárás szerint [Bergstrom és Ruth, J. Carb. Nucl., í, 267, (1977)]. A kapott 50 g, 1,04 mól terméket 104 g, 1,04 mól etil-akrilátot tartalmazó 800 ml száraz metanolban és 1040 ml 0,1 n metanolos LÍ2PdCl4-oldatban oldjuk. A kapott oldatot 4 órán át keverjük, majd 2 percig kén-hidrogénnel kezeljük. A szuszpenziót cellit párnán szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot metanollal eldörzsölve szilárd anyagot nyerünk, amelyet szűrünk és szárítunk. így 22 g fehér, szilárd anyagot nyerünk. Ezt a terméket Horowitz és mtársai szerint [J. Org. Chem., 31,205 (196)] tritilezzük és mezilezzük. A kapott anyagból 7,06 g, 10,9 mmól mennyiséget 0,92 g, 10,9 mmól nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 100 ml száraz metanolban oldunk, és 6 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot vízzel elegyítjük, majd szűrjük, és levegőn szárítjuk. íly módon 6,1 g fehér, szilárd anyagot nyerünk. Ezt a terméket 50 ml DMF és 1,63 g, 33,2 mmól lítium-azidot tartalmazó 1 ml víz elegyében oldjuk, majd a reakcióelegyet 4 órán át 125 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet 200 ml jégre öntjük, a csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. A kapott anyagot 100 ml 80%-os ecetsavban oldjuk, és az oldatot 4 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután vízzel hígítjuk, és a csa-24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
