201953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nukleozidszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201953 B 7min = 235 (e = 3000), pH 13-nál: 7max= 256 (e = 11500), 7min = 240 (e = 9600). H-NMR (DMSO-dő) (8): 7,6 (s, 1H, H6), 7,49- 7,37 (m, 5H, fenil), 6,01 (dd, 1H, Hl’, J = 2,52, 5,0Hz), 5,35 (s, 2H, benzil), 5,1-5,0 (m, 1H, 5’OH), 4,5-4,4 (m, 1H, H3’), 4,1-4,0 (m, 1H, H4’), 3,77- 3,67 (m, 2H, H5’), 2,85-2,70 (m, 1H, H2’), 2,25-2,15 (m, 1H, H2’), 1,83 (s, 3H, 5-CH3). Elemzési eredmények a C17H19N5O4.0,25 H2O képlet alapján: számított: C: 56,43, H: 5,43, N: 19,35%, talált: C: 56,51, H: 5,37, N: 19,36%. 27. Példa l-(3’-Azido-2’,3’-didezoxi-S- D-eritro-pentofuranozil)-4-metoxi-5-metil-2(lH)pirimidinon előállítása 5’-acetil-3’-azido-3’-dezoxi-4-(l,2,4-tríazolil)-ti midint szobahőmérsékleten metanolban 24 órán át 0,5 n nátrium-metiláttal kezelünk. A kapott oldatot pH= 7-re semlegesítjük szulfonsavas gyantával (DOW 50W, H+), majd a gyantát kiszűrjük az elegyből, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot kevés kloroformban oldjuk, szilikagél oszlopra visszük, majd 2%-os kloroformos metanollal eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. így a terméket szilárd fehér anyag formájában kapjuk. A kapott termék olvadáspontja 119-123 °C. UV (nm) pH 1-nél: 7inax= 279 (e = 7500), 7min = 239 (e= 1700), pH 13-nál: 7max= 279 (e = 6400), 7min = 243 (e= 1300). H1-NMR (DMSO-dő) (8): 8,02 (s, 1H, H6), 6,08 (t, 1H, Hl’, J = 5,86Hz), 5,29 (t, 1H, 5’OH, J=5,48Hz), 4,41-4,33 (m, 1H, H3’), 3,9-3,86 (m, 1H, H4’), 3,86 (s, 3H, 4-OCH3), 3,75-3,58 (m, 2H, H5’), 2,4-2,3 (m, 2H, H2’), 1,89 (s, 3H, 5-CH3). Elemzési eredmények a C11H15N5O4 képlet alapján: számított: C: 46,97, H: 5,38, N: 24,90%, talált: C: 47,06, H: 5,40, N: 24,86%. 28. Példa l-(3’-Azido-2’,3’-didezoxi-ß- D-eritro-pentofuranozil)-5-metil-4-(l-pirrolidinil)-2(lH)pirimidi non előállítása 5’-acetil-3’-azido-3’-dezoxi-4-(l,2,4-triazolil)-ti midint szobahőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában száraz acetonitrilben oldunk. 5 ekvivalens pirrolidút csepegtetünk hozzá 5 perc alatt, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat ammóniával telített metanolban oldjuk szobahőmérsékleten, és 4 órán át keverjük. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban eltávoh'tjuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopra visszük. Eluensként 20:1 térfogatarányú kloroform, metanol elegyet alkalmazunk, az eluátum megfelelő frakcióit egyesítjük és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 168-171 °C. UV (mn) pH 1-nél: 7max = 295,233 (e = 15700, 9500), 7min = 253 (e = 3600), 21 pH 13-nál: 7tnax= 285 (e = 15300), 7min = 241 (e= 7900). HX-NMR (DMSO-dő) (8): 7,57 (s, 1H, H6), 6,02 (t, 1H, Hl’, J = 6,5Hz), 5,22 (t, 1H, 5’OH, J = 5,15Hz), 4,4-4,3 (m, 1H, H3’), 3,84-3,77 (m, 1H, H4’), 3,67-3,51 (m, 6H, H5’, 4 pirrolidin H’s), 2,24 (t, 2H, H2’, J = 6,08Hz), 2,14 (s, 3H, 5-CH3), 1,87- 1,78 (m, 4H, pirrolidin). Elemzési eredmények a Ci4H2oNő03 képlet alapján: számított: C: 52,49, H: 6,29, N: 26,23%, talált: C: 52,37, H: 6,33, N: 26,17%. 29. Példa l-(3’-Azido-2’,3’-didezoxi-ß- D-eritro-pentofuranozil)-4-(benzil-oxi)-5-metil-2(lH)pirimidinon előállítása 5’-acetil-3’-azido-3’-dezoxi-4-(l,2,4-triazolil)-ti midint száraz acetonitrilben oldunk, majd szobahőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 5 ekvivalens benzil-alkohol és 2 ekvivalens kálium-(terc-butoxid) száraz acetonitrilben készült oldatához. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd vákuumban eltávoh'tjuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopra visszük, és 3:1 térfogatarányú kloroform, etil-acetát eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 1:1 térfogatarányú kloroform, etil-acetát elegyből átkristályosítjuk, a kapott kristályokat kiszűrjük. így a cím szerinti vegyületet nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 133-134 °C. UV (nm) pH 1-nél: 7max= 276 (e= 8000), 7min = 237 (e= 2000), pH 13-nál: 7max= 281 (e = 8100), 7min = 237 (e= 1600). H1-NMR (DMSO-dő) (6): 8,05 (s, 1H, H6), 7,45-7,35 (m, 5H, fenil), 6,07 (t, 1H, Hl’, J = 5,94Hz), 5,35 (s, 2H, benzil), 5,27 (t, 1H, 5’OH, J = 5,20Hz), 4,41-4,31 (m, 1H, H3’), 3,91-3,83 (m, 1H, H4’), 3,7-3,6 (m, 2H, H5’), 2,4-2,3 (m, 2H, H2’), 1,9 (s, 3H, 5-CH3). Elemzési eredmények a C19H21N5O5 képlet alapján: számított: C: 57,14, H: 5,36, N: 19,60%, talált: C: 57,06, H: 5,37, N: 19,58%. 30. Példa 5’-Acetil-3’-azido-5-bróm-2’,3’-didezoxiuridin előállítása 3’-azido-2’,3’-didezoxiuridint Visser eljárása szerint [Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, 1,140] acetilezünk és brómozunk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 112-114 °C. UV (nm) pH 1-nél: 7max= 279, 210 (e= 9500, 10600), 7min = 243 (e = 2000), pH 13-nál: ymax- 216 (e= 700), 7min = 250 (e = 4000). H-NMR (DMSO-dő) (8): 11,88 (s, 1H, NH), 8,02 (s, 1H, H6), 6,08-6,01 (m, 1H, Hl’), 4,47-4,40 (m, 1H, H3’), 4,27-4,24 (m, 2H, H5’), 4,03-1,00 (m, 1H, H4’), 2,41-2,34 (m, 2H, H2’), 2,09 (s, 3H, acetil). 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
